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미생물이야기 자가면역질환 루푸스와 사이토카인인터페론
2013-08-01 13:48:55
이엠생명과학연구원

 

자가면역질환 루푸스와

 

사이토카인 인터페론-감마의 연관성 규명

 

루푸스의 원인 유전자를 발굴하여

진단 키트 및 치료제 시장을 선점한다!

 

핵심 연구성과는 무엇인가요?

인터페론-감마의 유전변이와 루푸스 감수성의 연관성을 세계 최초로 규명하다!

 

자가면역 질환 루푸스(systemic lupus erythematosus)는 여러 가지 유전인자가 복합적으로 감수성에 영향을 주어발병하는 다인성 질환으로, 면역체계에 이상이 생기게 함으로써 여러 기관과 조직에 염증을 일으킨다. 최근 우리나라의 루푸스 환자는 점차 증가하는 추세에 있다. 2008년 건강보험심사평가원의 통계에 따르면, 인구10만 명당 20명 정도로 발병하여 전체 환자 수는 1만여 명으로 추정된다. 또한 루푸스에 의한 사망률은 정상인에 비해 3배나 높은데, 현재로서는 완치가 불가능하여 평생 치료를 받아야 한다. 이에 따라 환자는 오랫동안 고통을 받으며 의료비 부담으로 인한 경제적 손실까지 감수해야 하고, 이는 곧 국민의료보험 재정에 부담으로 작용하여 막대한 사회경제적 손실을 초래하고 있다.

루푸스 원인 유전자 발굴은 고위험군 판별에 직접적으로 사용되는 유전변이 표지자의 발굴 및 약물 타깃 개발과 직결되어 있다. 때문에 원인 유전자를 발굴하기 위한 유전 역학 연구가 국내외에서 활발히 진행되고 있다. 특히 루푸스 동물모델과 함께 루푸스 환자에게서 높은 인터페론-감마(interferon-gamma, IFNG) 발현양이 발견되면서 인터페론-감마와 루푸스와의 기능적 연관성이 제기되고 있는 가운데 루푸스 동물모델에서 인터페론-감마 신호전달을 억제시킬 경우 루푸스 증상이 완화되었다는 보고가 나와 인간 유전체 내 인터페론-감마의 발현양에 영향을 주는 기능성 변이 표지자를 찾는 연구에 관심이 집중되고 있다.

이러한 상황에서 연구팀은 루푸스 환자와 대조군 1,800명가량의 유전체를 비교 분석하여 인터페론-감마의 유전변이와 루푸스 감수성의 연관성을 세계 최초로 규명하였다. 대규모 고속 SNP 분석기기인 MassARRAYTM iPlex 시스템을 이용하여 해당 유전자 주변의 표지자 태그 변이와 기능성 변이 13개의 유전형을 분석하여 모두 4개의 유전변이가 루푸스와 연관성이 있다는 것을 밝혀낸 것이다. 그리고 인터페론-감마의 루푸스 연관 변이 중 하나인 기능성 변이 rs2430561가 전사인자 NF-κB의 결합부위 내에 위치해 있다는 것을 새롭게 발견하고, 이 변이의 루푸스위험 유전형이 NF-κB와 매우 강하게 결합하여 루푸스 환자에게 인터페론-감마의 발현이 더 많아지게 한다는 것을규명하였다.

이 연구는 루푸스 환자와 루푸스 모델동물에서 발견된 인터페론-감마 과발현의 원인 인자를 루푸스 환자의 유전체내 변이에서 발굴했다는 데 큰 의의가 있다. 연구결과는 2009년 11월 <Annals of the Rheumatic Diseases> 온라인판에 게재되었다.

 

세계적인 파급효과는 무엇인가요?

질병이 걸리기 전에 고위험군을 선별하여 조기 진단 및 예방을 가능하게 한다!

 

이 연구를 통해 규명된 루푸스 연관 유전자 인터페론-감마의 유전변이는 루푸스 고위험군 선별 표지자로서 활용이 가능하다. 이는 궁극적으로 질병이 걸리기 전에 미리 고위험군을 선별해내어 조기 진단 및 예방을 가능하게 하고, 결과적으로 루푸스로 인한 국가와 개인의 경제적 손실을 감소시키며 삶의 질 향상에 기여할 것으로 기대된다. 또한 루푸스 발병기작에서 인터페론-감마의 역할에 대한 연구와 약물 타깃으로서의 유효성을 검증하는 연구를 촉발할 것으로 전망된다.

지금까지 루푸스 약은 근본적인 치료보다는 증상 완화에 집중되어 있었다. 더욱이 원인 유전자가 극히 소수만 밝혀져 있어 신약 개발이 매우어려운 실정이었다. 따라서 루푸스의 원인 유전자 발굴은 단백질 기능제어 등을 통해 신약 개발의 시초가 될 것으로 보인다. 그리고 루푸스원인 유전자 및 위험변이의 특허 취득을 바탕으로 고위험군 선별 키트를 개발할 수도 있으며, 지적 재산권을 확보하여 해외에 의존하고 있던거대한 진단 키트 및 치료제 시장을 선점할 수도 있을 것으로 보인다.

 

이 연구성과는 앞으로 어떻게 활용되나요?

유전 변이의 검사와 그에 맞는 치료를 통해 치료 성공률을 높인다!

인터페론-감마에 존재하는 루푸스 연관 변이를 발굴한 이 연구는 루푸스의 발생 기작에 인터페론-감마가 관여한다는 단서를 제공하였다. 그러므로 루푸스 발병과 관련된 인터페론-감마의 단백질 기능에 대해 지속적인 연구를 수행할 필요가 있다. 또한 이 연구는 해당 단백질의 기능 제어 등을 통해 약물 타깃으로서의 가능성 등을 검증할 필요성을 제기하였다. 연구팀은 앞으로 후속연구를 수행하며 유전자 및 유전변이의 특허등록을 통해 지적 재산권을 확보할 예정이다.

루푸스 원인 유전자의 특정 SNP의 변이는 질병의 발병 또는 억제와 관계가 있다. 그러므로 이러한 정보들을 축적시킨 DNA 칩을 개발한다면 질환의 발병이 빈번한 고위험군을 예측할 수 있어 예방 및 조기 검진을 촉진할 수 있을 것이다. 또한 유전자 진단을 기초로 한 치료는 이미 성과를 거두고 있는 상황인데, 다수의 유전 변이에 의해 영향을 받는 루푸스는 각 사람마다 위험 변이의 조합이 다르므로 해당 유전 변이의 검사와 그에 맞는 치료를 통해 치료 성공률도 높일 수 있을 것이다.

 

용어해설

ㆍ SNP(Single nucleotype polymorphism) : 30억 개의 염기쌍으로 이루어진 인간 유전체는 사람 간염기서열이 거의 일치하지만 약 0.7%의 염기서열이 개인 간 다른 것으로 알려져 있다. 그 중 대표적 유전변이는 SNP로, 위치에 따라 유전자 발현과 단백질 활성에 영향을 줄 수 있을 뿐만 아니라 유전체 내에서 고밀도(1kb당 4개 SNP)로 존재하여 유전역학에 유용한 표지자로 이용된다.




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