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미생물이야기 항결핵 면역반응에 대한 비타민D와 자가포식 기능 연구
2013-08-01 13:55:45
이엠생명과학연구원

 

항결핵 면역반응에 대한 비타민D와 자가포식 기능 연구

 

 

비타민D에 의해 유도되는 결핵균 사멸기전을 규명하여

 

결핵의 햇빛치료에 대한 과학적인 근거를 제시하다!

 

핵심 연구성과는 무엇인가요?

 

자연항균 단백질 카텔리시딘에 의한 결핵균 사멸기전을 세계 최초로 밝혀내다!

 

현재 세계 인구의 약 1/3이 만성 세균성 감염질환인 결핵에 잠복감염되어 있을 것으로 추산된다. 아직도 세계적으로 매년 800만 명 이상의 환자가 발생하고 있으며, 약 300만 명 정도가 사망하고 있다. 특히 우리나라는 결핵관리 사업을 통해 환자의 수가 감소하고 있다고는 하지만 OECD 가입국 중 결핵 사망률이 가장 높다. 특히 경제활동 연령인 청장년층에서 높은 사망률을 보이고 있는데, 이에 따른 국가적인 대책 마련이 시급한 상황이다.

결핵에 감염되면 모두 결핵으로 발병하는 것은 아니다. 감염자의 약 5~10%만이 발병하고 나머지는 방어면역에 유도되어 양성인 건강인 보균자로 남게 된다. 따라서 숙주·기생균 간의 밀접한 상호관계를 이해하고 항결핵 면역반응을 담당하는 숙주 방어인자를 발굴 분석하는 일은 결핵제어 연구에 필수적이다. 이에 따라 방어면역능이 뚜렷한 결핵항원을 이용한 아단위 백신이나 DNA 백신, 돌연변이 결핵균주 등을 이용한 백신 및 치료제를 개발하기 위한 연구들이 활발하게 진행되고 있다. 그러나 아직까지 안전하고 명확한 새로운 백신과 치료제는 뚜렷하게 보고되지 않고 있다.

연구팀은 활성형 비타민D가 자가포식(autophagy)이라는 내인성 방어기작을 증진시킴으로서 결핵균 사멸 효과를 나타낸다는 것을 세계 최초로 보고하였다. 이를 통해 항생제가 개발되기 이전, 고전적인 치료로 알려져 왔던 결핵의 햇빛치료에 대한 과학적인 근거를 제시하였다.

연구팀은 먼저 비타민D에 의해 유도되는 자연항균 단백질인 카텔리시딘(cathelicidin)에 의한 결핵균 사멸기전을 규명하였다. 또한 비타민D에 의한 자가포식 현상에 카텔리시딘이 관여한다는 사실도 새롭게 발견했다. 사람의 대식세포에서 결핵균의 사멸을 유도하는 비타민D의 역할을 조사하기 위해 활성형 비타민D(1,25-dihydroxy-vitamin D3, 1,25-D3)를 사람 대식세포에 처리했을 때 항균 단백질 카텔리시딘과 자가포식이 유도됨을 밝혀냈으며, 카텔리시딘에 의해서 자가포식 관련 주요 유전자들인 Beclin-1과 Atg5의 전사활성이 조절된다는 것도 규명하였다. 그리고 생리적 농도의 비타민D에 의해서도 충분한 자가포식이 유도되어 세포 내 결핵균을 효과적으로 제거한다는 것을 밝혀냈다.

선천면역 경로와 자가포식이 카텔리시딘에 의해 연결되어 있음을 규명한 것은 세계 최초다. 비타민D에 의해서 유도되는 자연항균 단백질인 카텔리시딘이 자가포식을 매개함으로써 결핵균 사멸에 기여한다는 이 연구는 2009년 9월 감염면역 연구 분야의 저명 학술지인 <Cell Host and Microbe>에 발표되었다. 또한 2009
년도‘Faculty of Biology 1000’에 우수 논문으로 채택되어 세계적으로도 그 성과의 우수성을 인정받았다.

 

세계적인 파급효과는 무엇인가요?

 

자연항균 단백질 활성기전을 이용하여 난치감염질환의 치료방법을 개발한다!

 

신체 내의 대사과정에 의해서 생성되는 많은 물질들이 효과적으로 제거되지 못하면 다양한 질병들이 발생하기 때문에 숙주는 세포 내의 대사산물과 단백질들을 분해하고, 더 나아가 세포의 생존과 사멸을 조절할 수 있는 자가포식 시스템을 갖추게 된다. 새로운 형태의 세포사멸기작인 자가포식은 종양 및 퇴행성신경질환 등에 중요한 기능을 담당한다고 알려져 왔다. 하지만 결핵과 같은 감염질환에 있어서는 현재까지 많은 연구가 진행되어 있지 않다.

이 연구는 결핵균을 제거하기 위한 새로운 결핵 치료제를 개발하는 데 중요한 실마리를 제공할 것으로 기대된다. 결핵환자에서 자가포식을 유도하는 자연항균 단백질인 카텔리시딘을 타깃으로 하는 치료방법을 개발하는 데 기여할 것으로 보이며, 특히 지속적인 항생제 내성균의 출현에 의해 21세기 전 세계적으로 감염병 확산의 위험이 대두되고 있는 현실 속에서 이 연구를 통한 인체 내 자연항균 단백질 활성기전을 이용하면 난치감염질환의 새로운 치료방법 개발에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.

 

이 연구성과는 앞으로 어떻게 활용되나요?

 

질환 모델을 통해 자가면역질환과 암 치료에 효과적인 치료법 개발에 활용한다!

 

난치감염 치료를 위한 안전하고 명확한 치료제 개발의 필요성과 중요성은 계속 제기되고 있다. 결핵 치료에서는 이소니아지드(isoniazid), 리팜핀(rifampin), 에탐부톨(ethambutol), 피라지나마이드(pyrazinamide) 등이 초치료 일차약제로 현재까지 이용되고는 있지만 최근 다제 내성 결핵균의 출현과 더불어 새로운 약제의 개발이 시급히 요청되고있는 실정이다.

이러한 면에서 이 연구성과는 신약 개발의 새로운 돌파구를 마련하는 데 이용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한 이 성과는 결핵뿐 아니라 자가포식과 비타민D 결핍이 질병의 원인과 관련되어 있는 다양한 만성질환치료법 개발에 중요한 의학적 근거를 제시하였다.

연구팀은 현재 임상적 의의를 타진하기 위한 후속연구를 추진하고 있다. 결핵환자의 혈중 내 비타민D 농도와 카텔리시딘 발현 및 자가포식 유도와의 관련성에 대한 연구를 수행하고 있는데, 비타민D 결핍은 다양한 질환의 발병에 기여하므로 향후 질환 모델을 통해 자가면역질환과 암 치료에 자가포식 기전을 이용한 효과적인 치료법 개발에 활용할 수 있을 것이다.

 

 

용어해설

ㆍ 자가포식(Autophagy) :

‘자기 살을 먹는다(autophagy)’는 뜻으로, 세포의 항상성을 유지하는 데 필수적인 작용으로 알려져 있다. 최근 자가포식은 신경퇴행성질환, 대사질환, 종양 및 염증 질환의 병인과 치료에 중요한 실마리로 제시되고 있다. 또한 세포 내에 침입한 세균, 바이러스는 물론 고장난 세포 내 소기관, 역할을 다한 단백질을 제거하는 세포 내 청소경로로서 감염질환의 제어에 중요한 기전으로 주목받고 있다.

ㆍ 자연항균 단백질 카텔리시딘(Cathelicidin) :

 세균과 바이러스를 직접 파괴하는 능력을 가진 펩타이드의 일종으로, 감염질환으로부터 인체를 보호하는 천연항균 물질로 보고되어 왔다. 사람 카텔리시딘은 hCAP18/LL-37이라고 불리는 하나의 단백질만 보고되었는데, 이 연구에서 처음으로 비타민D에 의한 자가포식 과정에 카텔리시딘이 관여함을 보고하였다.

 




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