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미생물이야기 과학·기술유도만능줄기세포와 면역거부반응
2013-08-05 14:16:31
이엠생명과학연구원

유도만능줄기세포와 면역거부반응

치료용 타당성 재검증 필요

줄기세포는 인체의 모든 조직으로 분화할 수 있는 능력을 갖고 있어 만능세포라고 불린다. 줄기세포의 출발점은 배아줄기세포이다. 배아줄기세포는 모든 세포로 분화할 수 있는 잠재적인 능력을 갖고 있지만 배아를 이용한다는 점 때문에 배아줄기세포의 사용은 엄격한 규제를 받는다.

배아줄기세포 이외의 줄기세포로 성체줄기세포라는 줄기세포가 있다. 성체줄기세포는 배아줄기세포와는 달리 분화가 완료된 성인의 줄기세포라는 점에서 배아줄기세포만큼의 만능성을 갖고 있지는 않다.

유도만능줄기세포, 면역거부반응 없을 것 가정

한편 유도만능줄기세포(iPSCs, induced Pluripotent Stem Cells)는 분화가 완료된 성인의 체세포를 역분화 과정을 거쳐 배아줄기세포 상태의 만능성을 갖도록 되돌리는 기술로 유도만능줄기세포는 배아줄기세포와 성체줄기세포의 장점을 살린 차세대 줄기세포로 간주된다.

성인의 체세포를 사용한다는 점에서 배아줄기세포의 배아사용 논란이 없으며 성인의 체세포를 사용했음에도 불구하고 성체줄기세포를 사용할 경우 떨어지는 만능성을 배아줄기세포 수준으로 극복했기 때문이다.

유도만능줄기세포의 또 다른 장점은 면역거부반응이 없을 것이라는 가정이다. 유도만능줄기세포는 이를테면 개인의 피부세포를 시작점으로 하기 때문에 과학자들은 유도만능줄기세포를 원래 피부세포를 제공한 사람에게 이식할 경우 면역거부반응이 일어나지 않을 것으로 예상했다.

인체의 면역시스템은 자기 자신 이외의 것은 모든 것은 적으로 간주해 면역반응을 일으킨다. 유도만능줄기세포를 장기이식 등 치료용 목적으로 활용할 경우 원래 이식받는 사람의 체세포로부터 유도해 줄기세포를 만들었기 때문에 면역거부반응이 일어나지 않는다는 가정이다.

배아줄기세포 분화된 세포를 이식할 경우 면역거부반응을 야기할 수 있다. 면역거부반응이 일어나면 이를 완화하기 위해 이식받은 환자에게 면역억제제를 투여해야 한다. 면역억제제는 인체의 면역시스템 전반의 기능을 떨어뜨리기 때문에 환자의 건강을 악화하는 부작용을 초래한다.

이런 이유 등으로 과학자들은 유도만능줄기세포를 차세대 줄기세포의 대안이자 치료용 줄기세포의 잠재후보로 꼽아왔다. 2007년 일본 교토대 신야 야마나카 연구팀이 처음 개발한 유도만능줄기세포는 그동안 재생의학 분야의 비상한 관심을 모은 것도 이 같은 이유에서이다.

UCSD, 유도만능줄기세포의 면역거부반응 검증

이론적으로 유도만능줄기세포는 환자의 피부세포로부터 만들어지기 때문에 환자에게 이식할 경우 유전적으로 면역반응을 야기하지 않을 것으로 간주됐기 때문이다. 하지만 유도만능줄기세포가 면역거부반응을 일으키지 않을 것이라는 과학계의 폭넓은 가정에도 불구하고 이에 대한 심층적인 과학적 연구는 현재까지 이뤄지지 않은 실정이다.

미국 캘리포니아 주립대학 샌 디에고 캠퍼스(UCSD) 연구팀은 유도만능줄기세포와 면역거부반응에 대한 과학계의 가정을 검증하는 일련의 실험을 고안했다. 연구팀은 생쥐로부터 배아줄기세포와 유도만능줄기세포를 모두 만들어 이들 줄기세포들은 유전적으로 동일한 생쥐에게 이식해 이들 생쥐의 면역거부반응 여부를 조사했다.

연구결과 생쥐의 면역시스템은 유도만능줄기세포는 공격했으나 배아줄기세포는 공격하지는 않는 것으로 나타났다. 이번 연구결과는 과학저널 ‘네이처(Nature)’에 게재됐다. 물론 네이처 논문이 의미하는 바가 명확하지 않은 점도 일정 부분 있다. 이를테면 생쥐를 대상으로 연구를 수행했기 때문에 인간을 대상으로 유도만능줄기세포를 사용했을 경우 면역거부반응이 일어나지 않을 가능성도 완전히 배제할 수는 없다.

또한 줄기세포를 기반으로 한 치료의 대부분은 신경세포, 폐 세포 등 특정세포로 분화가 된 세포를 사용하는데 이렇게 분화된 세포들은 면역반응을 야기하지 않을 수 있다. 네이처 논문에서 생쥐에게 이식한 유도만능줄기세포는 체세포를 역분화해 줄기세포 상태로 유도한 유도만능줄기세포 단계이지 이 유도만능줄기세포가 특정세포로까지 분화한 단계는 아닌 상태의 세포였다.

네이처에 따르면 배아줄기세포와 유도만능줄기세포를 생쥐에게 이식했을 때 배아줄기세포는 테라토마 특징을 보였다. 테라토마는 불규칙한 세포의 덩어리로 줄기세포의 만능성을 검증하는 지표로 사용된다.
 
배아줄기세포의 경우와 달리 유도만능줄기세포를 생쥐에게 이식했을 경우에는 이들 유도만능줄기세포의 대부분은 테라토마를 형성하지 않았다. 형성된 테라토마의 경우에도 생쥐의 면역시스템으로부터 공격받거나 거부당했다.

연구팀은 배아줄기세포와 유도만능줄기세포의 테라토마 사이에서 특이한 사항을 발견했는데 특정 유전자가 유도만능줄기세포가 만든 테라토마에서 훨씬 많이 발현됐다는 점이다. 이들 유전자는 2개의 유전자로 각각 Zg16과 Hormad1이라고 불리는 유전자이다. 연구팀에 따르면 이들 유전자가 면역거부반응의 주요 목표대상이었다.

Zg16, Hormad1 과발현 면역거부반응 야기

Zg16과 Hormad1 유전자가 배아줄기세포와 유도만능줄기세포 사이에서 서로 다른 발현양상을 보이는 것과 관련해 USCD 생물학과 양쯔(Yang Xu) 교수는 “이들 유전자들은 특정 조직으로 분화하기 위해 면역반응을 야기하지 않는 태아 상태일 때는 정상적으로 기능이 꺼져있는 유전자이다. 유도만능줄기세포의 역분화 과정은 이들 유전자들의 정상적인 발현을 바뀌는 것으로 보인다”고 추측했다.

양쯔 교수는 “유도만능줄기세포가 면역반응에서 완전히 자유롭다는 가정은 인간을 대상으로 임상실험을 하기 이전에 재평가돼야한다”면서도 “이번 연구가 유도만능줄기세포를 임상용으로 사용될 수 없다는 것을 보여준 것은 아니다”라고 말했다.

유도만능줄기세포는 현재 약물 선별이나 질병 연구의 목적으로 사용되고 있다. 이를 테면 파킨슨병 환자의 피부세포로부터 유도만능줄기세포를 유도한 뒤 이 유도만능줄기세포를 신경세포로 분화해 분자적 수준에서 파킨슨병의 병리를 연구하는 것이다.

과학계는 유도만능줄기세포는 배아줄기세포에 비해 상대적으로 아직까지 연구가 덜 진행됐기 때문에 유도만능줄기세포를 치료용 목적으로 사용하기까지는 보다 많은 연구가 선행돼야 한다고 지적했다.




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