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미생물이야기 혈관신경성 부종(angioneurotic edema, angioedema)
2013-08-07 14:06:31
이엠생명과학연구원

혈관신경성 부종(angioneurotic edema, angioedema)



부종(edema)이란 조직이나 복강, 흉막강에 액체가 축적된 상태이다.  부종을 야기하는 일차적 인자는 모세혈관의 수압 증가(정맥압 증가), 혈장의 삼투압 감소(저단백혈증), 조직 장력(tension) 감소, 임파 배출 감소, 조직액의 삼투압 증가, 모세혈관 투과성 증가 등이다. 추가로 신장 및 호르몬 인자가 중요하다. 임상적 증상은 꾸준한 체중 증가 또는 국소적 또는 전신성 종창이다.

 

심장성 부종(cardiac edema)
울혈성 심부전 때 나타난다. 정맥 내압이나 모세혈관 압력이 높아져 발생하며 신장에서 나트륨 저류가 일어날 때도 나타나기도 한다.울혈성 심부전을 동반한 정맥 울혈에 의해 생긴 부종이다. 다리 등 가장 아랫 부위에서 먼저 발견된다. 

 

세포 독성 부종(cytotoxic edema)

뇌조직에 저 산소 손상이 가해지면 대뇌의 나트륨 펌프 기능이 감소하여 세포 성분이 액체를 축적시켜 대뇌 부종(cerebral edema)을 초래한다.. 체위부종(dependent edema) 체위 변화로 가장 아래 부위에 생긴 부종으로 신체 하부에 생긴다. 진행성 심부전 시 다리에 부종이 생긴다

 

신생아 부종(edema neonatorum)

피부 경화와 유사한 조숙아 질환으로 부종이 퍼져 피부 차갑고 까맣게 변한다.

 

함요 부종(pitting edema)

압력에 의해 조직에 지속적인 함몰상태를 보인다.

 

 

모세혈관의 수압 변화 또는 모세혈관 투과성 증가 때문에 폐조직 및 폐포에 생긴 미만성 부종이며 호흡곤란을 초래한다.

 

혈관성 부종(vasogenic edema)

모세혈관의 내피세포 투과성 증가에 의해 생긴 종양 주변 부위의 뇌 부종(cerebral edema)

 

피부, 점막, 내장, 뇌의 비 염증성 종창이 반복되면서 관절통, 자반, 고열을 동반할 때 이를 angioedema, atrophedema, Bannister's disease, giant urticaria, Quincke's disease라고 한다.

 

성문(성대문) 부종(edema of glottis)

후두 연조직에 액체가 누적되어 유발된 부종. 감염, 손상, 알러지, 독성 물질 흡입 등에 의해 생긴 염증이다.

 

안와 주위 부종(periorbital edema)

국소적 손상, 알러지 반응, 저단백혈증, 선모충증, 점액 부종 등과 동반된 눈꺼풀 부종
신경 혈관성 부종 (Angioedema, Quincke's edema,angioneurotic edema)신경 혈관성 부종은 모세혈관 확장에 의해 투과성이 증가가 되어 피부와 점막, 내장기관에 국소적인 부종이 일어나는 증상이며 알러지 때문에 발생한다. 신경 혈관성 부종의 발작은 어느 때라도 일어날 수 있다. 목이 붓게 되면 삼키는 것이 어렵고, 숨쉬기가 어렵다. 심한 경우에는 생명까지 위험할 수 있다. 이 증상은 알러지에 대한 생체의 과민반응으로 일어난다.진피, 피하조직, 점막, 점막하 조직이 급속하게 부어 오른다. 두드러기와 매우 유사하지만 두드러기는 흔히 hives로 알려져 있고 상부 진피에서 발생한다. angioneurotic edema라는 용어는 신경계가 관여한다는 신념이 있기 때문에 붙여진 것이다. 혈관성 부종은 진행이 빠르기 때문에 의학적 응급 상태로 간주 치료해야 한다. 즉 기도 폐쇄 및 질식에 빠질 수 있기 때문이다. 혈관성 부종의 원인이 알러지일 때는 에피네프린이 생명을 구하는 약물이지만 선천성 혈관성 부종 치료에서는 에피네프린이 도움이 되지 않은 것 같다.국소적인 피하 부종, 안와 주위 부종, 안구 주위부종, 후부 부종, 복통 등을 유발하며 치명적일 수도 있다.

 


분류
Angioedema는 후천성 및 선천성으로 대별한다. 후천성 혈관성 부종은 보통 알러지에 의해 일어난다. 그래서 흔히 다른 알러지 증상과 두드러기의 원인이다. 또한 일부 약물 즉 ACE 억제제의 부작용으로도 생긴다.
유전적 혈관부종(Hereditary angioedema, HAE)은 3가지 형태가 존재한다. 모두 보통 염색체 우성 성질로 유전되는 유전적 돌연변이에 의해 야기되며 유전적 이상에 의해 감별된다. Types I과 II는 SERPING1 유전자 돌연변이로 생기며C1-억제 단백질 결함(type I HAE)과 동일 단백질 기능 이상(type II HAE)이 있다. Type III HAE는 F12유전자 돌연변이와 관련된다. 이 유전자는 응고 단백질인 Factor XII를 인코딩하며  보체계의 이상 활성을 유발한다. 이와 같은 3종류 모두가 소화기계 등 신체 타 부위에 종창을 유발한다. HAE가 후두를 침범하면 생명을 위협하는 질식 위험이 있다
증상 및 증후
입 주변 얼굴 피부, 입 및 목구멍 점막, 혀 등이 수분 내지 수시간에 부풀어 오른다. 종창은 신체 타 부위, 즉 손에도 생긴다.  종창 부위가 가렵고 통증이 있을 수 있다. 해당부위 신경이 울려 감각이 약간 줄어든다. 두드러기가 동시에 생길 수 있다.심한 경우에는 기도의 그렁거림(stridor)이 들리고 흡기 소리에 천명(쌕쌕거림) 및 헐떡거림을 동반하며 산소 수준이 감소한다. 기관 삽관을 할 수도 있다.가끔 알러젠(땅콩 등)에 노출된 병력이 있다. 하지만 원인 불명이거나 알러젠 노출과 미약한 관계를 보이는 경우가 많다. 유전성angioedema의 경우에는 특정 원인과 무관할 때가 있다. 치과 치료 및 기타 자극을 포함한 경미한 외상이 발작을 유발하기도 한다.
흔히 소양증 및 두드러기를 동반하지 않는다. 이는 알러지 반응이 아니라는 뜻이다.HAE를 가진 환자는 복통이 반복되기도 하며 보통 심한 구토, 전신 쇠약 그리고 일부 환자의 경우에는 설사, 가렵지 않고 돌출되지 않는 소용돌이 형태의 피부 반점을 동반하기도 한다. 이와 같은 증상은 흔히 1~5일간 지속된다. 이때에는 통증 관리 및 수화(hydration)를 위해 입원시킨다.

복통 발작 시에는 백혈구가 증가하여 만3천 ~ 3만개까지 올라간다. 증상이 경감되기 시작하면 백혈구가 서서히 감소하여 복통 발작이 소실되면 백혈구도 정상으로 돌아간다.증상 및 진단 검사로도 급성 복증(acute abdomen, 충수 돌기염 천공 등)과 감별이 불가능할 수 있다. 따라서 진단되지 않은 HAE 환자를 개복하거나 복강경 수술 하는 경우도 있다.HAE는 다른 곳에도 종창을 초래한다. 사지, 성기, 목, 목구멍, 얼굴 등이 가장 빈번한 장소다. 이 종창과 동반된 통증은 경미한 정도부터 극심한 정도까지 다양하다. 위치 및 정도에 따라 차이가 난다.
대부분 한 달에 한번 정도 발작한다. 그러나 1년에 1~2번 또는 매주, 발작을 경험하기도 한다. 발작을 촉발하는 인자는 감염, 작은 손상, 기계적 자극, 수술, 스트레스 등이다. 대부분 12-36시간에 부종이 나타나고 2-5일 경과하면 소실된다.원인으로는 C1 esterase 억제제 결핍으로 부종이 반복되면서 복통, 후두 부종(호흡 곤란 위험) 등을 동반한다.

 


진단

1)    혈관성 부종 반복2)    혈중 C1 esterase 억제제 결핍3)    촉발 인자: 알러지(음식, 화분, 곤충자상, 약물: ACE 억제제, salicylates, 스트레스, 추위, 물, 햇볕, 열에 노출, 에피네프린,  항히스타민, 코티코스테로이드(안드로젠).
임상적으로 진단한다. 전체혈구계산, 전해질, 신기능, 간 효소 등을 포함한 혈액검사를 시행한다. 급성 알러지 반응(anaphylactic)에 의한 것일 때는 Mast cell tryptase 치가 올라갈 수 있다. 안정 상태에 이르면 특정 검사로 정확한 원인을 파악할 수 있다. 보체 수준(특히 보체 인자 2 및 4가 결핍되어 있으면 C1 억제제의 결핍을 의미한다.
HAE type III 진단은 C1 수준이 정상이면서 혈관성 부종이 존재할 때이다. Hereditary form (HAE)은 흔히 오랜 기간 동안 알지 못하고 지낼 수 있다. 증상이 장에 의한 선통, 알러지 등과 같은 더 흔한 장애 시 증상과 유사하기 때문이다.유전성 혈관부종은 항히스타민이나 스테로이드에 반응하지 않다는 사실이 중요한 단서가 된다. 증상이 소화관에 국한된 환자는 HAE 진단이 매우 어렵다. 이 질병은 가족력 이외에도 검사실 검사만으로 최종 확인할 수 있다. 이 검사에서 보체 인자 C4를 감소되며 이는 C1-INH 결핍 그 자체보다 더 의미가 있다.
병태생리(Pathophysiology)
브라디 키닌(Bradykinin)이 모든 형태의 HAE 발생에 중요한 역할을 한다. 이 펩타이드는 강력한 혈관 확장제이며 혈관 투과성을 증가시켜 신속하게 간질 조직에 체액을 누적시킨다. 이는 얼굴 피부에 가장 확실하게 나타난다. 얼굴 피부에는 비교적 지지해주는 결합 조직이 없기 때문에 쉽게 부종이 생긴다. Bradykinin은 여러가지 다른 자극에 대한 반응으로 여러가지 세포 타입에 의해 방출된다. 브라디키닌은 또한 통증을 매개한다. HAE 증상을 경감시키기 위해서는 브라디키닌을 억제시키거나 약화시켜야 한다. 브라디키닌 생성 또는 분해를 방해하는 여러 기전은 혈관성 부종을 야기한다.
ACE 억제제는 ACE를 방해한다.  ACE는 브라디키닌을 분해시킨다. 유전성 혈관성 부종은 생성된 bradykinin이 보체계를 계속 활성화시켜 일어난다. 보체계 활성화는 중요한 억제제인 C1-esterase(C1-억제제 또는 C1NH)결핍 때, 또한 C1NH에 의해 억제되는 다른 과정인 칼리크레인의 지속적 생성에 의해 보체계 활성화가 일어난다.혈관성 부종은 C1INH에 대한 항체 형성 때문에 발생하며 자가 면역 질환이다. 후천성 혈관성 부종은 임파종양과 관련이 있다.
알코올이나 계피(cinnamon) 등 식품은 혈관을 확장시키는 효과가 있어 민감한 사람의 경우에는 혈관성 부종을 더 악화시킨다.  반면에 브로멜라인(bromelain)과 강황(turmeric)은 혈관성 부종을 경감시킨다. 브로멜라인은 단백질 분자의 알라닌, 글라이신, 라이신, 타이로신 펩타이드 결합의 가수분해를 촉매하는 가수분해 효소군 중의 하나이며 우유를 응고시키고, 항 염증제로 사용된다. 또한 고기를 연하게 하거나 단백질 가수분해물을 얻기 위해서도 사용한다. 또한 면역학적으로 불완전 항체에 의해 적혈구를 응집시키는 데도 사용된다.  이부프로펜이나 아스피린은 혈관성 부종을 일으킬 수 있고 아세트아미노펜 또한 혈관성 부종을 야기할 수 있다.
치료

1)알러지가 원인일 때(Allergic)알레르기성 혈관성 부종은 알러젠을 피하고 항히스타민을 투여하여 발작을 방지한다. Cetirizine은 혈관성 부종 치료에 사용되는 가장 흔한 항히스타민이다. Cetirizine을 소량 또는 중등도 용량을 매일 투여함으로써 발작의 빈도 및 정도를 경감되는 환자도 있다. 그러나 발작이 일어나면 훨씬 고용량을 사용해야 한다. 심한 혈관성 부종은 알러젠을 탈감작시켜야 할 때도 있다. 만성화 되면 스테로이드 치료가 필요하다.
2)약물 유발 혈관성 부종(Drug induced)ACE 억제제는 혈관성 부종을 야기할 수 있다.  ACE inhibitors는 ACE라는 효소를 차단하기 때문에 더 이상 브라디키닌을 분해할 수 없어 브라디키닌이 축적되어 혈관성 부종을 일으킨다. 미국의 흑인에게 흔하다. ACE억제제에 의한 혈관성 부종은 즉시 약물 투여를 중단하고 브라디키닌에 영향이 없는 ARB(angiotensin II 수용체 차단제) 등 다른 치료 방식을 동원한다. 그러나 ARB도 혈관성 부종을 야기할 수 있다는 등 논란이 많다.
3)유전성 부종(Hereditary)부종 발작을 유발할 수 있는 자극을 피한다. 항히스타민, 스테로이드, 에피네프린에 반응하지 않는다. 혈액 공여자의 혈액에서 추출한 C1-INH 농축물을 정맥 주사하는 것이 신속한 치료 수단이다. 이것 대신 Fresh frozen plasma(FFP)를 사용하기도 한다.
4)후천성 부종(Acquired)HAE types I 및 II, 그리고 비히스타민성 혈관성 부종에는tranexamic acid, ε-aminocaproic acid 등 antifibrinolytics가 효과적일 수 있다. C4 활성화를 차단하는 Cinnarizine은 간질환자에게 사용할 수 있다.

 

게는 강력한 알레르기 유발물질이다. Yunginger등 연구자들은 게를 먹은 뒤 일어난 치명적인 IgE 항체유발 과민반응을 학계에 보고했다. 해산물의 부스러기 먼지를 흡입하거나 생선 등이 요리되었던 물에 접촉하는 공장 근로자들에게는 직업적인 항원으로 간주된다. Lehrer는 게, 가재, 새우, 랍스터 알러지는 교차성이 있다는 걸 발견했으며, 새우와 랍 스터, 가재는 공통된 항원을 가지고 있다.

게의 알러젠(알레르기유발항원)은 Cha f 1 이라는 tropomyosin이 주된 알레르기 유발물질이다. 프랑스에서 580명의 음식알레르기 환자를 분석한 결과, 60명이 아주 심각한, 거의 치명적인 반응을 보였는데 그 중에 갑각류(게, 가재, 랍스터, 새우)에 대한 것이 17%로 2위를 차지하였다. 갑각류 알러지 환자 증상으로는 40%정도가 두드러기와 혈관성 부종(신체 어느 부분이 갑자기 부어 오르는 것), 20%정도가 천식, 15%정도가 비염증상을 보이는 것으로 알려져 있다.
호주의 대산호초에서 잡힌 6종류의 게는 쥐에게 주입하면 죽을 정도의 강력한 수용성독소가 있다고 알려져 있다.




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