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미생물이야기 바이러스 감염증 발생 과정 (viral pathogenesis)
2013-08-09 09:47:39
이엠생명과학연구원

바이러스 감염증 발생 과정 (viral pathogenesis)

 

1) 바이러스감염증의 특징

대부분의 바이러스 감염이 숙주에서 아무런 질병을 일으키지 않는다는 점을 감안한다면, 바이러스 감염에 의하여 숙주에 질병이 발생하는 것은 일종의 비정상적인 상황이기도 하다. 세균의 경우는 감염되면 증식하여 독소를 만들어 숙주세포에 영향을 미치든지, 아니면 세균이 유리 몸의 조직에서 성장함에 따라 나타나는 염증반응에 의하여 감염성 질환을 유도한다.  바이러스는 독소를 생산하는 것이 아니므로 독소에 의한 질병은 거의 볼 수가 없으나, 바이러스가 증식하면서 숙주세포를 파괴하거나 또는 바이러스에 대한 염증반응이 유도되어 질병이 발생하는 것으로 이해되고 있다.

 

2) 바이러스 감염증의 형태

바이러스 감염은 대부분의 경우 불현성 감염의 형태로 나타난다 (inapparent disease).  예를 들어 소아마비바이러스 감염의 경우 예방접종이 개발되기 전에도 감염된 사람 200명 중 1명 꼴로 마비환자 (paralytic case)가 발생하였으며, 대부분의 감염자는 전혀 질병을 격지 않는 경우가 많았다. 또한 많은 종류의 바이러스 감염은 국소적인 질병 (localized disease) 만을 유도한다.  이 경우는 바이러스의 증식 (viral multiplication)과 그에 따른 세포 손상이 일부 장소에 국한되기 때문에 나타나는 형태로서, 증식된 바이러스가 혈액 등을 타고 이동하지 못하고 확산이나 주위 세포와의 접촉 등에 의하여 감염이 퍼지기 때문에 나타난다.  사마귀 (wart) 나 바이러스성 위장관염 (gastroenteritis)등이 그 예가 될 것이다. 일부의 바이러스는 감염된 장소에서 먼 곳까지 바이러스의 감염이 전달되어 나타나는 전신적인 질병 (disseminated disease)을 일으킬 수 있다.  이 경우는 바이러스의 감염이 여러 단계를 거쳐 몸의 여러 부위로 전파되었기 때문에 나타나는 질병의 형태이며 바이러스가 어느 조직에 전달되었냐에 따라 최종적인 질병의 모습이 결정된다 (조직친화성, tissue trophism).

 

3) 바이러스 감염증의 발생 과정 (pathogenesis)

바이러스 감염증은 바이러스가 어느 곳으로 침투하였으며 (portal of entry), 어디를 거쳐서 (spreading), 그리고 어느 조직으로 침투되었는가 (tissue invasion)에 의하여 결정된다.  일반적으로 바이러스의 감염증 발생은 단계적으로 일어나는 데, 우선 바이러스가 우리 몸에 침투하고, 일차 증식하며, 다시 다른 조직으로 이동하고, 그곳에서 다시 증식한 다음, 최종적인 목표 조직으로 이동하고, 숙주의 면역체계를 피하면서 그곳에서 이차 증식하여 조직에 손상을 가하는 과정을 통하여 나타난다.

 

 

a) 바이러스의 감염 장소 (viral entry)

바이러스의 감염장소는 외부에서 우리 몸으로 들어올 수 있는 모든 조직이 그 대상이 될 수 있다.   피부 (skin)의 가장 바깥 부분은 keratin으로 둘러싸인 죽은 세포들이기 때문에, 바이러스가 직접적으로 그 세포에 감염되어 증식할 수는 없다.  바이러스의 경우는 피부에 생긴 상처 (abrasion or burn)나 동물이나 절지동물 (arthropod)이 물음으로 하여 침투할 수 있다.  광견병의 경우는 동물이 물어서 침투하는 경우이고, 일본뇌염은 모기가 물어서 감염되는 경우이다.  또한, HIV나 HBV처럼 주사기를 통하여 감염되는 경우도 있다. 호흡기 (respiratory tract)도 중요한 바이러스의 감염 장소가 된다.  호흡기에는 점액질 (mucus), IgA급의 항체, 대식세포들이 잘 발달되어 있어서 쉽게 감염되지 않는다.  그러나 orthomyxovirus나 paramyxovirus 처럼 호흡기 점막에 대한 친화력이 높은 바이러스들은 호흡기를 통하여 감염될 수 있다. 소화기 (gastrointestinal tract)도 바이러스의 감염 장소가 될 수 있다.  소화기에는 위의 염산이 일차적인 방어작용이 되므로 바이러스가 숙주에 감염되기 위해서는 염산에 어느 정도 견뎌야한다.  그 외에도 소화기에는 많은 종류의 소화효소 특히 단백질 분해효소나 지방분해효소, 담즙산과 같은 계면할성제가 있으므로 바이러스가 효과적으로 감염되기 위하여는 이러한 장애물들을 통과할 수 있어야 한다.  대표적인 소화기로 감염되는 바이러스에는 소아마비바이러스와 rota virus를 들을 수 있다. 항문으로도 바이러스가 감염될 수 있는 데, 특수한 조건에서 항문에 상처가 날 경우 바이러스가 침투할 수 있다. 항문은 HIV 바이러스가 감염되는 장소의 하나이기도 하다. 비뇨생식기 (genitourinary tract)도 중요한 감염 장소가 된다.  비뇨생식기를 통한 감염은 성적인 접촉을 통하여 감염이 이루어질 수 있다.  HIV를 비롯한 많은 종류의 바이러스들이 이 경로로 감염되며, 이러한 바이러스 감염증은 일종의 성병이 되는 것이다. 그 외에 눈도 중요한 감염 장소가 되는 데, 일부의 바이러스는 결막 (conjunctiva)에 감염되어 결막염과 같은 국소적 질병 (local disease)을 유발한다.  

 

 

b) 감염장소에서의 일차 증식, 바이러스의 이동과 목표조직 (target tissue)으로의 침투

바이러스가 일단 숙주에 감염되면, 근처에 있는 숙주세포에 들어가 증식한다.  이 숙주세포에서 바이러스가 충분한 숫자로 증식되면, 바이러스들은 방출되어 다른 조직으로 이동할 수 있게 된다.  바이러스가 숙주에서 이동할 때에는 우선 숙주의 혈관이나 임프를 이용하여 이동할 수 있다. 특히, 혈관으로 직접 감염된 바이러스는 그대로 혈관을 따라 목표조직으로 이동한다.  혈관을 따라 바이러스가 이동하기 위해서는 혈액 중에 바이러스가 존재하여야 하며, 이를 바이러스혈증 (viremia)라고 부른다.  바이러스가 혈관을 따라 이동하는 방법에는 혈액 중에 자유로운 상태로 이동하는 방법과 혈액 중의 세포에 결합되어 이동하는 방법이 있다.  바이러스는 또한 신경을 따라 이동할 수도 있다 (axonal transport).  이 경우 바이러스는 감염된 신경세포의 세포질을 따라 이동하고, 다시 바이러스는 이웃한 신경세포에 감염되고 방출되는 형태로 이동하게 된다.  바이러스는 최종적으로 중추신경계에까지 감염될 수 있다.

바이러스가 어떠한 방법으로 이동하든 지 간에, 바이러스는 최종적으로 증식하여 질병을 일으킬 수 있는 조직으로 침투하게된다.  이러한 성질을 바이러스의 조직친화성 (tissue trophism)이라고 부르는 데, 이 tissue trophism도 최종적인 목표 조직의 세포 표면에 바이러스가 결합할 수 있는 수용체가 있느냐 없느냐에 의하여 결정된다.

 

 

c) 이차 증식과 조직의 손상

혈관이나 신경을 타고 이동한 바이러스는 목표 조직에 감염되어 그곳에서 다시 증식하며 결과적으로 감염된 세포나 조직에 손상을 주거나 바이러스에 대한 염증반응을 유도하거나 하여 질병을 유도한다.   바이러스에 감염된 세포에서 나타나는 여러 가지 변화들을 세포병리효과 (cytopathic effect, CPE)라고 부르며, 이러한 변화들은 바이러스의 질병의 형태를 결정짓는 중요한 변화가 될 수 있다.  

바이러스 감염으로 인한 숙주세포의 변화 즉 세포병리효과를 요약해 보면 다음과 같다.

 

1) 바이러스에 감염된 세포에서는 숙주세포의 유전자 발현 (gene __EXPRESSION__)에 변화가 나타나기도 하며, 세포표면에 바이러스 항원이 나타나기도 한다.   또한 어떤 경우는 바이러스의 암 유전자가 활성화되거나 숙주의 염색체 이상이 나타나 형질전환이 유도되기도 한다.  

2) 바이러스는 감염된 세포가 파괴되게 하여 죽게 만들 수도 있다 (lysis of infected cells).

3) 감염된 세포 안에 바이러스 입자나 바이러스의 genome과 단백질이 축적되어 덩어리로 남게 할 수 있다.  바이러스가 증식하여 세포안에 축적된 덩어리를 봉입체 (inclusion body)라고 부르는 데, 광견병 바이러스의 Negri body, poxvirus의 Guanieri body등이 그 예가 된다.  이러한 봉입체의 형성은 결국 host cell에 기능적 장애를 유도할 수 있으며 바이러스에 의한 질병의 발생과 관련이 있을 수 있다.

4) 또한 바이러스에 감염된 세포에는 세포 표면에 바이러스의 단백질이 만들어지게 되고, 그들의 작용으로 여러 개의 세포가 하나로 합쳐진 합포체 (syncytium)가 형성될 수 있다.  이와 같이 되면 여러 세포가 융합되어 핵이 여러 개있는 거대세포가 (multinucleated giant cell) 형성되어 정상적인 세포의 기능이 방해받을 수 있다.   

 

4) 바이러스가 면역반응을 피하는 기전

바이러스가 숙주에서 질병을 일으키기 위해서는 성공적으로 숙주의 방어기전 즉 면역반응을 피하여 살아남아야 한다.  바이러스가 숙주의 면역반응을 피하는 방법은 여러 가지가 확인되었다.  실제로 바이러스의 유전자에 대한 연구가 진행될수록 바이러스가 어떻게 숙주의 면역반응을 피하는 지 점점 더 잘 이해되고 있지만, 가장 보편적으로 알려져 있는 방법은 항원을 다양하게 변화시키는 방법이다 (antigenic variation).  예를 들어 독감바이러스 (influenza virus)는 돌연변이나 유전자 재조합 (recombination) 그리고 genome segment의 재배열 (reassortment)들의 방법을 통하여 그 항원성을 변화시킴으로서 새로운 독감전염병을 유발하고 있다.  특히, AIDS의 원인 바이러스인 HIV는 복제과정동안 수시로 돌연변이가 일어나 새로운 형의 HIV를 지속적으로 생산함으로서 숙주의 면역반응을 회피하기도 한다.   보다 적극적으로 숙주의 면역반응을 피하려는 바이러스도 있다.  예를 들어 HIV에는 T cell을 파괴하여 숙주에서 면역결핍을 유도하여 면역반응을 피하기도 하며, Herpesvirus의 일종인 EBV는 숙주의 면역반응 조절단백질인 사이토카인의 생산을 억제하여 숙주의 면역반응을 피하기도 한다.

 

5) 지속감염과 바이러스의 청소 (persistence infection and clearance of infection)

바이러스가 감염되더라도 대부분의 경우는 궁극적으로 숙주로부터 제거될 것이다.  바이러스에 따라 어떤 것은 감염되면 곧 다시 사라지는 것이 있는 가 하면,  심한 경우는 숙주를 죽게만드는 것도 있다.  경우에 따라서는 바이러스가 제법 오래 동안 숙주 안에 존재하게되는 경우도 있다.  바이러스 감염이 숙주 안에 오랫동안 존재하게 되는 것을 지속감염 (persistence infection)이라고 한다.  사실 감염된 바이러스가 지속감염이 되지 않으면 질병을 유도하든 못하든 간에 결국에는 숙주에서 제거 되게된다 (clearance of infection).

 

a) 지속감염의 확립

지속감염 (persistent viral infection)은 우선 바이러스가 스스로 그 증식을 조절하여 감염된 세포의 생존을 높임으로서 가능할 것이다.  이것은 바이러스가 숙주세포에 들어가 급격하게 증식하지 않고 서서히 바이러스의 증식이 나타나서 숙주세포를 파괴하지 않고 새로운 바이러스를 내보내면 된다.  또한 숙주세포를 파괴하는 바이러스의 경우는 증식을 스스로 억제함으로서 오랫동안 살아남아 있을 수 있다.   지속감염이 계속 유지되기 위해서는 스스로 증식을 조절하는 것 이외에도 숙주의 면역반응을 피하는 방법을 가지고 있어야 한다.  앞에서 언급한대로 숙주의 면역반응을 회피하기 위해서는 바이러스는 그 항원성을 변화시키든 지 스스로 숙주의 면역반응을 조절할 수 있는 방법을 가지고 있어야한다.

 

 

b) 지속감염의 역학적 (epidemiological) 의미

herpes virus의 경우는 지속감염의 대표적인 예로서, 이들 herpes virus는 최초감염 후 증식하여 질병을 일으키지 않고 지속감염으로 존재하다가, 숙주의 면역기능이 약화되면 다시 증식하여, 급성의 열이 나는 수포성 질병 (fever blister)을 일으킨다.  influenza 바이러스의 경우는 바이러스가 동물숙주에 지속감염되어 있다가, 다른 influenzavirus와 재조합이나 재배열을 통하여 새로운 항원성을 가진 influenzavirus로 전환된다.  이 과정을 통하여 새로운 형의 influenzavirus가 얻어지면, 새로운 독감이 유행하게 되는 것이다 (epidemic of influenza). 지속감염은 일부의 만성 감염증 (chronic infection)의 발생과 관련이 있다 (slow viral infection, 지발성 바이러스감염증).  지발성 바이러스 감염증은 질병 발생에 상당한 기간의 잠복기가 (incubation time)가 필요한 질병으로, 홍역 바이러스의 감염에 의한 SSPE (subacute sclerosing panencephalitis, 아급성 경화성 범뇌염)의 발생이나 LCMV 바이럿 감염에 의한 LCM (lymphocytic choriomeningitis, 임프구성 맥락수막염)의 발생이 그예가 된다. 지속 감염은 숙주 세포의 형질 전환 (cellular transformation)과도 관련이 있어 보인다.  예를 들어 허피스바이러스의 일종인 EBV (Epstein Bar virus)는 숙주의 B cell에 지속감염되어 B cell의 형질전환을 유도하여 B cell 백혈병의 발생을 유도하는 것으로 알려져 있다.

 

 

c) 지속감염의 해제

지속감염에 있는 바이러스는 숙주의 면역기능에 의해 증식이 억제된 상태이나 완전히 없어지지는 않은 상태이므로, 숙주의 면역기능이 약해지면 증식하여 질병을 유도할 수 있다.  이러한 변화는 바이러스의 항원성이 변하게되어 기존의 면역반응에 의하여 바이러스의 증식이 억제되지 않을 경우 나타날 수 있다.  예를 들어 influenzavirus (독감바이러스)가 항원성을 변화시키게 되면 새로운 독감이 유행하게 되며, HIV가 항원성을 변화시켜 주기적으로 증식하는 경우에서 볼 수 있다.  또한 바이러스가 자신의 표면단백질의 생산을 줄이거나, 숙주세포의 MHC 단백질 발현을 감소시키면 바이러스는 숙주의 면역반응을 회피할 수 있게 되고, 결과적으로 바이러스가 증식하게된다.  이러한 예는 adenovirus나 herpse simplex virus에서 볼 수 있다.  HIV와 같은 바이러스는 감염된 숙주에서 면역결핍을 유도하여 증식하기도 한다.




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