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미생물이야기 바이러스 감염의 조절 (control of viral infection)
2013-08-09 09:50:02
이엠생명과학연구원

바이러스 감염의 조절 (control of viral infection)

 

바이러스의 증식을 억제할 수 있는 약물 즉 항바이러스약물이 개발되어 있는 경우도 있긴 하지만, 아직까지 매우 효과적인 바이러스 감염증 치료약물은 거의 없는 것과 다름 없다. 그러므로 바이러스 감염증으로 고생하지 않기위하여는 감염이 되지 않도록 조심하는 것이며, 다행히 예방접종이 존재하고 감염의 위험성이 높다면 에방접종을 받을 필요가 있다.  

 

1) 백신을 이용한 예방법 (prophylaxis with vaccine) (표1)

획득면역반응은 그 반응이 항원에 특이적이며, 침투한 항원을 기억할 수 있기 때문에, 이러한 성질을 잘 이용하면, 그 항원에 대한 획득면역 반응이 쉽게 유도되도록 준비할 수 있을 것이다.  이러한 방법을 백신 (vaccine)이라고 부르며, 이 방법은 1796에 영국의 Jenner에 의하여 천연두예방을 위한 종두법으로 최초로 실용화 되었다.  종두법의 개발이래로 여러 가지 백신들이 나타나긴 하였지만, 아직도 실용화되어 예방에 이용되고 있는 바이러스 감염증은 그 수가 미약한 편이다.   Vaccine으로 사용하기 위해서는 준비된 백신이 스스로 감염증을 유도하지 않으면서 감염을 보호할 수 있는 종류의 항체반응이나 세포매개성 면역반응을 유도하여야한다.  그 외에도 백신은 부작용이 적어야 하며, 투여하기 편하고 접종 비용이 저렴하여야 한다.  특히, 백신을 접종받고 만성의 지속감염이 나타나서도 안된다.

 

a) 백신으로 바이러스 전체를 사용하는 방법 (whole virus vaccine)

이 방법은 바이러스를 증식시켜 얻은 다음 바이러스를 처리하여 죽여서 접종하는 방법과 질병을 일으키지 않는 바이러스의 특별한 변이체를 찾아서 그 바이러스를 그대로 접종하는 살아있는 바이러스를 이용하는 방법이 있다.

죽인 바이러스 백신 (killed virus vaccine)은 열이나 약품 등으로 바이러스를 처리하여 바이러스가 증식하지는 못하게 하여 예방접종에 사용하는 방법이다.  그러나 바이러스를 죽이는 동안 바이러스의 항원성이 너무 변하게 되면 예방효과가 없으므로 항원성 유지에 주의하여야 한다.  많은 수의 백신들이 이 방법으로 제조되고 있으며, 그 예로는 한타바이러스 예방접종이나 Salk의 소아마비백신등이 있다. 약독화된 바이러스 변이체를 이용한 예방법 (약독화된 생백신, attenuated vaccine)은 바이러스에 돌연변이를 유도하거나 비슷한 바이러스를 검색하여 숙주에서 증식은 하지만 질병을 일으키지는 않는 약화된 변이체를 얻어서 예방접종에 사용하는 방법이다.  이 방법으로 제조된 백신으로는 vaccinia 바이러스를 이용한 종두법이나  Sabin이 제조한 polio vaccine 등이 있다.

이들 두 가지 방법은 서로 장단점을 가지고 있다.  죽인 바이러스를 이용한 예방접종은 바이러스가 죽었기 때문에 정상적인 바이러스의 감염경로를 이용하지 못하고 언제나 주사를 이용하여 접종하여야 한다는 단점이 있다.  또한 바이러스가 죽었기 때문에 주사당시에만 항원이 존재하여 그 예방 효과가 오래가지 못한다는 단점을 가지고 있다.  반면에 약독화된 생백신은 바이러스가 살아 있으므로 꼭 주사하지 않고 자연적인 감염경로를 이용할 수 있기 때문에 경우에 따라서는 예방접종이 매우 용이할 수도 있다.  결과적으로 접종의 용이성은 다수에 대한 예방접종이 가능하다는 말이 된다.  또한 이 방법은 바이러스가 살아있기 때문에 숙주세포에서 증식하여 지속적으로 바이러스를 만들어냄으로서 그 예방효과가 오래 지속될 수 있다는 장점이 있다.   반면에 약독화된 백신은 살아있는 바이러스를 이용하기 때문에 위험할 수도 있다.  예를 들어 약독화된 바이러스가 돌연변이되어 독성이 있는 것으로 전환될 수도 있으며, 백신을 제조하는 과정에 다른 바이러스에 의하여 오염이 되어 있을 가능성도 있다.  반면에 죽인 바이러스를 이용하는 방법은 백신전체를 처리하기 때문에 변이체가 생기거나 다른 바이러스에 오염되어 있더라도 비교적 안전한 접종방법이 될 수 있다.

 

 

b) 바이러스 일부의 구성요소만을 이용하는 방법 (component vaccine)

이 방법은 바이러스 전체를 사용하지 않고 바이러스의 일부 구성요소 예를 들어 캡시드엔빌롭 단백질 등을 이용하여 백신으로 사용하는 방법으로 최근에 활발하게 연구되어 지고 있다.

단위체백신 (subunit vaccine)은 바이러스의 단백질을 분리하여 vaccine으로 이용하는 방법으로, 바이러스의 캡시드 단백질이나 엔빌롭 단백질 (surface protein)등을 분리하여 백신으로 사용한다.   백신으로 사용되는 바이러스의 단백질은 바이러스를 배양하여 분리정제할 수도 있으며, 유전공학적으로 세균 등에서 제조하여 사용할 수도 있다.  이런 종류의 백신에는 현재 접종되고 있는 B형 간염백신을 들을 수 있다.

아직 실용화되지는 못하였지만, 다음의 방법들도 장차 훌륭한 백신을 생산해 낼 수 있을 것으로 보여진다. peptide vaccine은 바이러스 단백질의 일부분을 항원으로 사용하는 방법으로, 인공적으로 대량 생산활 수 있으며, 안전상의 어려움을 피할 수 있다는 장점이 있다.  그러나 이 방법에 이용되는 펩타이드는 항원이 작기 때문에 효과적인 면역반응을 유도하지 못하는 경우가 있다는 단점이 있다. recombinant virus를 이용한 백신 (재조합백신)은 질병을 일으키지 않는 바이러스의 genome에 질병을 일으키는 바이러스의 단백질 유전자를 끼어넣어 새로운 재조합 바이러스를 만들어 예방 접종에 사용하는 방법이다.  이 방법은 질병을 일으키는 바이러스에서 한 유전자만을 선택하여 사용한 것이므로 그 바이러스의 질병은 나타나지 않으나 그 바이러스에 대한 면역효과를 유도할 수 있다.  또한 이 방업은 한꺼번에 여러 가지 질병 바이러스의 단백질의 유전자를 넣어 주게 되면 한꺼번에 여러 질병에 대한 예방효과를 얻을 수도 있다는 장점도 있다.  anti-idiotype antibody를 이용한 백신의 제조는 바이러스 항원에 대한 항체를 만들고, 다시 이 항체에 대한 항체를 얻어 백신으로 사용하는 방법이다.  일반적으로 항원에 대한 항체에 대한 항체는 그 구조가 원래의 항원과 유사할 수 있다는 연구 결과에 기초를 둔 방법이나 아직까지 실용적인 백신은 개발되지 않고 있다.

 

 

표 1) 현재 사용되고 있는 사람 백신의 종류 및 제조 과정

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Virus                                    투여방법               생백신        불활성화백신       단위체백신---------------------------------------------------------------------------------

Hepatitis A                           근육주사                                          X   
Hepatitis B                           근육 및 피하주사                                                      X
Influenza                             근육주사                                          X   
일본뇌염                             피하주사                                          X  
MMR (홍역, 풍진, 이하선염)  근육주사                       X
소아마비                             경구용 (Sabin)                X
                                          근육주사  (Salk)                                X   
광견병                                근육주사                                           X             
천연두                                피하주사                        X     
대상포진                             근육주사                        X     
황열                                    피하주사                       X     

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2) interferon에 의한 방해현상

인터페론은 1950년대에 Isaac 과 Lindemann에 의하여 확인 분리된 단백질이다.  이들 단백질은 yellow fever virus를 원숭이에 감염시켰을 때 얻어지는 단백질로서, 이 단백질로 처리된 세포는 yellow fever virus 뿐 아니라 다른 종류의 바이러스의 감염도 억제되는 것으로 확인되었다.  지금 까지 세 가지 형의 interferon이 확인되고 있으며, 바이러스 단백질의 번역의 과정을 방해 (translation block)하거나 바이러스 RNA를 분해하여 바이러스 증식을 억제하는 것으로 알려져 있다. 현재 일부 질환 예를 들어 B 형간염이나 유행성결막염과 같은 질환에서 인터페론이 치료에 이용되고 있으나 그 효용성에대하여는 논란이 있다.

 

3) defective interfering (DI) praticle에 의한 방해현상

Defective virus는 복제과정 동안 genome의 일부를 잃어버린 virus 입자를 말하는데, 스스로 복제하는 능력을 상실한 결함이 있는 바이러스 입자를 말한다.  이 defective virus는 wild type virus와 같은 숙주에 공동감염되면 (co-infected), wild type 바이러스의 도움을 받아 증식할 수 있으며 새로운 defective virus particle을 생산한다.   자연상태에서 rhabdovirus, togavirus, orthomyxovirus, paramyxovirus 등과 같은 RNA virus와 herpesvirus와 같은 DNA virus에서 이러한 defective virus가 생산되며, 결과적으로 wild type 바이러스의 증식이 이들 defective virus에 의하여 조절될 수 있다.

defective virus는 단백질을 만드는 유전자들을 잃어버리는 경우가 많으나, 자신의 genome이 꼭 가지고 있어야하는 복제나 조립에 필수적인 염기배열 (essential sequence)은 반드시 가지고 있다.  이러한 기능의 유전자를 cis-acting element라고 부를는 데, 복제의 기원이나 캡시드를 조립하는 데 꼭 필요한 염기배열 (encapsidation sequence) 등이 그 예가 된다.  반면에 캡시드나 엔빌롭의 단백질과 같은 구조 단백질들은 defective virus가 만들지 않더라도 같이 감염되어 있는 완전한 바이러스 (wild type virus, helper virus)로부터 제공받을 수 있기 때문에 이러한 유전자들은 transacting 유전자라고 부른다.

defective virus들은 같이 감염된 숙주세포에서 wild type 바이러스가 만들어낸 단백질들을 빼앗아 사용하기 때문에 wild type virus의 증식을 방해할 수가 있다.  이러한 현상을 결함이 있는 자의 방해 (defective interference, DI)라고 부르며, 그러한 바이러스를 DI particle라고 부른다.  그 결과 바이러스의 증식이 무한정 늘어나는 것이 억제되어 자연상태에서 지속감염 (persistent infection)을 유도하는 방법이 될 수도 있다.




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