커뮤니티 > 미생물이야기



미생물이야기 암 억제 유전자는 대부분 세포의 증식, 세포주기의 조절, 세포의 예정된 죽음과 분화 등에 관여하는 유전자들이다.
2013-08-09 09:59:05
이엠생명과학연구원

발암 과정

 

발암의 과정은 거미줄처럼 얽혀있다. (Cancer as a Multistep Process)

60조 개의 세포로 구성된 인체는 각각의 세포가 고유한 기능을 수행하며 전체적으로 조절된 기능을 수행하기 위하여 필요한 신호를 세포내 핵까지 전달하는 등의 방법으로 다른 세포들과 교류한다. 암유전자(oncogene)는 인체에 정상적으로 존재하는 유전자로 세포의 성장과 분화에 관여하는데 돌연변이 되거나 과잉 발현되는 등 계속적으로 활성화 상태에 있으면 세포의 증식이 촉진되어 암이 발생한다.

대개의 암유전자들은 발암과정에서 한 단계를 담당하고, 실제 발암에는 여러 암유전자들이 협동하여 일어난다. 예를 들어 myc 유전자와 ras 유전자는 발암과정에 서로 협동하는 것으로 알려져 있는데 ras가 만드는 단백질이 외부 신호를 받아 활성화되면 이 신호가 핵내에 있는 myc에 전해지게 된다. 즉 이들은 서로 다른 단계의 발암과정에 관여함을 알 수 있다.

현재까지 밝혀진 암유전자나 암 억제 유전자는 대부분 세포의 증식, 세포주기의 조절, 세포의 예정된 죽음과 분화 등에 관여하는 유전자들이다. 따라서 암유전자에 대한 연구는 단순히 암의 발생 과정뿐만 아니라 세포의 성장 조절, 세포 주기 조절 등에도 많은 새로운 지식을 가져다주고 있다. 최근에는 잘못 복제된 염기를 수선하는 효소의 이상도 암의 발생에 관련된다는 것이 알려지는 등 암 유전자의 범위가 확대되고 있으며 암 유전자의 수도 계속 늘어나리라 생각되고 있다.

 

 위치별 암 유전자(Oncogene)의 종류

 


 

암을 키우는 성장인자

정상세포들은 생존을 위하여 성장인자들의 자극이 필요하지만, 변형된 세포들은 종종 이러한 요구가 불필요하다. 암유전자(oncogenes)를 가지고 있는 많은 종양들은 성장과 생존 경로(growth and survival pathways)가 과도하게 활성화되어 외부성장인자 신호가 필요 없다. 신호 전달과정에서 변형된 oncogenes이 지속적인 성장 신호 혹은 세포 생존 신호를 보내기 때문이다. 즉 암세포에서는 oncogenes으로 인하여 성장인자(growth factors)의 정상적인 작용을 조절하는 신호 전달 경로들이 통제가 불가능한 경우가 종종 발생한다. 그러므로 이들이 활성화시키는 작용들은 (성장 인자(growth factor) 생산, 성장인자 수용체(growth factor receptor) 발현 혹은 세포내 유사 분열신호들에서의 변형)세포들이 악성 종양으로 진행되는 중요한 단계라고 생각된다. 대략적으로 세포의 증식을 촉진하는 사이토카인은 모두 잠재적인 발암 단백질이라 할 수 있겠다.

세포외 신호들로 분화, 증식 그리고 세포들의 생존이 결정된다. 성장인자는 세포외 신호들 중 하나이다. 세포 표면에 있는 수용체들과 결합하는 단백질들로서 세포외 성장인자 (Growth factor; GF)와 세포 표면에 있는 성장인자 수용체 (growth factor receptors; GFR)들이 정상적인 세포들의 성장에 생리적으로 중요한 역할을 하고 있다. 일부의 성장인자는 특정 세포에만 특이적으로 작용하지만, 대부분의 성장인자는 여러 종류의 세포에 증식 촉진을 한다.

 


 

암을 살리고 죽이는 중앙 괴사 인자 (Tumor necrosis factor; TNF)

TNF는 국부적으로 진행된 solid tumors 환자 치료제로 항종양제로 사용된다. 그러나 암 치료에서 TNF 역할은 아직 논쟁 여지가 많다. 비록 많은 항종양 활성을 지지하는 TNF 작용에 대한 증거들이 있지만 체내에서 관찰된 TNF가 매개된 종양 퇴행에 관한 분자적 현상들은 여전히 완전히 밝혀지지 않았다. 흥미로운 것은 TNF가 종양 발생과 진행을 촉진시킨다는 전임상적인 발견이 있다는 것이다. 이에 의하면 악성 종양에 대한 새로운 치료법으로 항 TNF 치료가 제시된다.

 

TNF는 민감성을 가진 목표 세포에 아폼토시스를 유발시킨다. 그러나 NF-  B 활성도 촉진시킨다. 이는 세포사와는 본질적으로 상반된 작용이다. TNF가 NF-  B 활성을 매개하여 caspase억제자 FLIP를 과잉 발현시키는 것이 확인되었고 FLIP 억제로 TNF 아폼토시스전 자극(pro-apoptosis stimulus)에 대한 사람 난소암 세포(ovarian epithelial cancer) 민감성이 회복된 것도 관찰하였다. 흥미로운 것은 암세포에서 NF- B 항아폼토시스 효과는, P13K/PAK/Akt 세포 생존 경로의 반대 조절자(negative regulator)로서 작용하는 종양 억제 유전자인 PITN과 같은 pro-apoptotic* 인자들의 하향조절(downregulation)은 물론 항아폼토시스 유전자들의 활성에도 의존적이다는 것이다. 여러 체외 연구에서 TNF에 대한 종양들의 저항성은 NF- B 불활성으로 없어진다고 연구되었다. 예를 들면, NF- B의 억제자인 Ⅰ B를 난치성 직장암에 주입하면 TNF에 민감하게 된다. 선택적인 NF- B 억제자들을 사용하여 TNF 세포 독성에 대한 종양 세포의 민감성을 높이고 TNF와 관련된 전염증성 효과도 제한시킬 수 있다 (Mocellin S, Rossi CR, Pilati p, Nitti D)

 


 

성장인자에 의해 암이 커지고 있다

성장인자들은 4가지 경로를 통하여 세포 사이의 신호를 주고 받으며 암세포에서 신생혈관을 형성하기도 한다. 즉 성장인자들은 그들이 주고 받는 신호들의 형태에 따라 인트라크라인(intracrine), 오토크라인(autocrine), 파라크라인(paracrine) 혹은 엔토크라인(endocrine) 과정으로 작용한다.

엔토크라인(endocrine) 경우 성장 인자들이 분비선을 통하여 (혈액이 혈관을 따라 이동하는 것과 같이) 혈관으로 흘러가 목표 세포로 이동해서 그 세포의 수용체와 작용하여 신호를 전달하는 것을 말한다.

 

 

Paracrine작용은 세포외 공간으로 성장 요소가 방출되어 인접한 세포에 작용하는 것을 말한다. 다시 말하자면 서로 인접한 세포 사이에 유발되는 경우로서 한 개의 세포에서 성장인자가 외포작용(exocytosis)을 통하여 세포 외부로 유출되고 인접한 세포의 수용체에 결합하여 유발되어 서로 인접한 세포에서 동시적으로 이루어지는 경우이다. 즉 인접한 세포들에서 한 세포가 성장 인자를 방출하면 인접한 세포에 있는 수용체가 성장인자와 접촉하여 신호 전달이 시작되는 것을 말한다.

 

 

Autocrirle 작용은, 한 세포에서 만들어진 성장 인자들이 세포 외부로 유출되나 다시 자기 세포의 수용체에 결합하여 지속적인 성장인자들의 결합이 일어나고 세포 증식을 지속적으로 일어나게 한다. transforming growth factor  (TGF  ) 그리고 epidermal growth factor (EGF)를 분비시켜 그 자신이 성장인자 수용체(growth factors receptors)를 가지고 작용한다. 다른 가설로 이러한 작용들이 세포 내에서 일어난다고 하며 이러한 것을 intracrine interaction이라 부른다. 성장 요인 (TGF  )에 대한 수용체들을 가진 인접 세포들과 상호작용하는 한 세포가 성장요소들을 결합한 표면을 가질 때 Juxtracrine 자극이라 한다. 즉 직접적으로 세포들끼리 접촉하여 신호가 전달된다. 다시 말하자면 오토크라인이라는 것은 성장 인

자를 방출한 세포가 방출한 성장인자의 수용체를 가지고 있어서 다시 그 성장 인자와 작용하여 신호가 전달되는 것을 말한다.

 

 

마지막으로 서로 인접된 세포에서 세포막에 부착되어 있는 세포외 성장인자들이 (extracellular growth factors) 직접적으로 인접한 세포의 수용체에 결합하는 경우이며 PDGF (plateletderived growth factor)가 대부분 이러한 경로를 선택한다.

 

 

암은 다단계 과정(multistep)의 결과로 생각된다. 종양을 유발시킬 수 있는 현상들 중에는 성장 요인들의 발현 혹은 이들 신호과정 구성물들이 조절되지 않기 때문이다.

성장인자가 세포내로 들어오면 단백질 인산화로 단백질에 인산기를 첨가하여 단백질을 활성화시키는데 주로 티로신 잔기(tyrosine residue)에 작용하며 대부분의 세포 신호 전달체계에서 가장 중심적인 과정이다. oncogene은 이 과정에 직접 영향을 미친다.

성장인자 수용체가 세포질내로 보낸 신호로 Tyrosine kinases*가 활성화되어 포스포리파제 (phospolipase) C 활성은 포스파티딜인노시톨 (phosphatidylinositol) 4,5-이인산(biphosphate)을 가수분해시켜 인노시톨 삼인산 (irlositol triphosphate)을 유도하여 AKT로 하여 핵내로 신호를 전달시킨다.

티로신 키네즈 (tyrosine kinases)는 티로신 키네즈 수용체(receptor tyrosine kinases), 세포내 티로신 키네즈 비수용체(cytoplasmic non-receptor tyrosine kinases) 그리고 막과 결합된 티로신 키네즈 비수용체 (membrane associated non-receptor tyrosine kinases)로 구분 할 수 있다.

현재까지 tyrosine kinase growth factor receptors가 14종이 발견되었다. 이러한 receptors 중 암으로 진행시키는데 중요한 역할을 하는 것들이 있는데 그 기전은 성장인자들의 과잉 발현 혹은 이 수용체들의 돌연변이로 인한 비정상적인 활성이다.

 

 

다수용체에 성장인자가 결합하여 구조적 변화가 일어나 수용체의 인산화가 발생한다. 활성화된 수용체는 그 후 GRB2와 SOS와 같은 분자들을 활성화시킨다, 이들은 GDP와 결합된 Ras를 Ras-GTP 형태로 활성화시킨다. 단백질 활성화 효소에 의하여 활성화 된 단백질들은 ras계 유전자들로 GTP와 결합하여 GTP를 가수분해하면서 신호를 전달하는데 이들이 CTP 결합 단백질들이다. 활성화된 Ras는 그 후 신호들을 Raf를 거쳐 MAPKK 그리고 MAPK를 통하여 Jun과 Fos와 같은 전사 요인들을 활성화시키는 신호를 핵내로 전달시킨다. 이러한 전사기전들이 세포 분열을 활성화시킨다.

T-cell receptors (TCR)과 같은 수용체들은 세포질의 tyrosine kinase domain이 없다. 이러한 분자들은 JAK과 같은 non-receptor protein kinases와의 결합을 통하여 신호를 교환한다.

erbB-2/neu와 erbB는 growth factor receptor에 src는 cytoplasmic kinase에 또는 간접적으로 이 효소를 활성화시켜 작용한다.

일례로 수용체 단백질(세포에서 안테나와도 같은 존재로 세포주위의 발육 인자를 감지하여 세포 분열을 시작하는 신호를 만듬)을 만드는 유전자의 하나인 Her-2/neu는 유방암의 암세포에서 다른 유방세포에 비하여 2~50개 정도의 Her-2/neu 유전자를 더 갖고 있어 정상세포보다 10,000배 이상의 수용체를 갖고 있어 세포 성장인자에 대단히 민감하여 암 발생률이 높아진다.

간단히 다시 말하자면, 성장인자가 세포 표면에 있는 성장인자 수용체와 결합하면 그 모양에 변화가 생겨 세포질에 있던 단백질이 인산화되어 활성화된다 이 활성 상태가 핵내에 있는핵 단백질에 전달되어 DNA 전사를 자극하여 세포 주기가 개시된다.

암 발생과 관련이 있는 이러한 성장인자들은 담배, 발암 물질, 대기 오염, 자외선과 같은 외적 요인 외에도 스트레스, 나이 , 유전인자와 같은 내적 요인도 작용한다

 

 

암세포에서 유전적인 결함은 두 종류의 주된 유전자 군으로 요약될 수 있는 데, 이는 암유전자와 종양 억제 유전자이다.

 


 

(1) 암유전자들의 종류

암적 변이를 유발하는 잠재력을 가진 유전자를 암유전자(oncogene)라 한다. 이 유전자는 원래 종양을 유발시키는 바이러스에서 발견되었고 후에 숙주 세포들에서 이와 유사한 성장을 조절하는 단백질들을 인코드 한 원종양 유전자 (proto-oncogene)라 불리는 유전자들이 발견되었다. 많은 원종양 유전자는 정상적인 세포에도 존재하며 세포의 증식   분열의 제어와 분화   발생 등의 기능에 중요한 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 것이 발암 물질이나 방사선 작용에 의하여 돌연변이를 일으켜 암유전자로서 활성화되면 계속적인 증식 분열을 일으키고 그것이 계기가 되어 암화 과정으로 진전되는 것으로 여겨지고 있다.

인간에게 암을 유발시키는 oncogene으로 ras, H-ras, N-rasK, C-myc, N-myc, abl, bel-2, erbB-2 등이 있다.

Colony Stimulating Factors (CSFs) Proto-oncogene은 암유전자(oncogene)로 변화될 수 있는 세포 유전자로서 사람의 거의 모든 염색체에 분포되어 있다. Proto-oncogene의 구조는 exon과 intron으로 구성된 전형적인 진핵세포 유전자 (eukaryotic genome)의 형태이며, 이것들이 암을 유발시키는 어떤 요인들(발암 물질, 스트레스 등)에 의해 활성화되어 암유전자로 변화된다.

이 proto-oncogene이 암유전자로 변화하는 기전은 전좌(translocation), 삽입 (insertion), 결실 (deletion), 점 돌연변이(point mutation)등에 의해 일어날 수가 있다. 이와 같은 DNA상에서의 변화가 단백질의 구조를 변화시키거나 조절 부위를 변화시킴으로써 정상세포와는 다른 성질을 가진 돌연변이 세포가 되는 것이다. 이와 같이 유전자 상의 변화로 인하여 세포는 비정상적인 성장을 일으키게 되고, 이는 암세포로의 진행을 의미한다.

활성화된 암유전자에 의해 생성된 단백질들은 Growth factors, Growth factor receptors, 신호 전달 단백질 (Signal transduction proteins), 핵 DNA 결합 단백질 (Nuclear DNA-binding proteins) 등이 있는데, 이들의 비정상적인 작용으로 인하여 세포의 조절능력을 상실하게 된다.

위치에 따른 암유전자들을 분류하면 아래와 같다.

 

 

* H-ras

H-ras proto-oncogene은 11번 염색체에 위치하며 점 12와 점61의 돌연변이에 의해 활성화되어 암유전자가 된다. 정상 유전자에 의해 생성된 단백질 p21은 GTPase의 활성 기능을 지니고 있는데, 이는 어떤 단백질을 활성형에서 비활성형으로 바꾸게 되고 이것이 세포의 성장조절에 관여하게 된다. 그러나 점 돌연변이에 의해 생성된 단백질 p21은 GTPase 활성의 기능이 감소 또는 소멸되므로, 이로 인하여 세포의 비정상적인 성장을 일으키게 되어 암으로 발전하게 된다. 이 H-ras 점 돌연변이에 의해 발생한 암유전자는 주로 방광암에서 빈번히 발견되며, 폐암, 색소세포종양 등에서도 발생한다.

 

* N-rcs

MDS (Myelodysplastic syndrome)은 불응성 빈혈(refractory anemia)에 특징적으로 이름지어진 것으로, 일종의 백혈병 상태로 취급되며, 자주 백혈병으로 진전되는 사례가 있다. 최근에는 이러한 백혈병 환자중에서 높은 빈도로 1번 염색체 단완*에 위치하는 N-ras유전자가 활성화된다는 것이 밝혀졌다. N-ras oncogene이 활성화된 MDS의 증례에서는 급성 백혈병으로까지 진전될 가능성이 매우 높은 것으로 나타났다.

 

* K-ras

12번 염색체 단완에 위치하며, 위암, 췌장암, 대장암 등과 관련이 있다.

 


 

(2) 종양억제 유전자들

종양 억제 유전자들은 일반적으로 세포 분열을 억제시키는 단백질들을 인코드한 유전자들이다 대립형질 모두에 변화가 생겨야만 암이 발생된다. 아래의 종양억제 유전자들이 돌연변이로 인하여 혹은 다른 경우로 인하여 발현이 억제되었을 때 일어날 수 있는 종양들을 나타내었다.

 

 

* 핵내 전사 인자들

* C-myc

사람의 c-myc 유전자는 nuclear oncogene으로 8번 염색체에 위치하며, 3개의 exon으로 구성되어 있다. 여기서 exon 1은 조절역할을 하며 exon 2, 3이 합쳐져 단백질을 만들게 된다. C-HyC은 대장암, 자궁경부암, 폐암, 소세포폐암, 유방암, 위암, 생식기암, 결장암, 위선암, 전골수세포 백혈병, 섬유 아세포증, 상피세포증, 골수세포증 등 발암유전자 중에서도 가장 많은 종류의 암에 관련이 있다. 또한 염색체 전좌에 의해 c-myc 유전자의 활성화가 Burkitt's 임락종 (BL)에서도 발견되고 있다. 이것은 암세포 형성의 직접적인 원인보다는 raS등 다른 발암유전자들과 함께 작용하여 세포를 변형시키는 조력자의 역할을 하는 것으로 알려져 있는데, 보통 증폭이 빠르고 악성 빈도가 높은 암에서 나타난다. 그러므로 C-HyC 발암유전자의 활성으로서 또다른 발암유전자의 발현을 예측할 수도 있다.

 

* N-myc

N-myc 유전자는 2번 염색체에 위치하며, 이것의 단백질은유전자의 복제를 조절하고 있다. 이 유전자는 삽입등에 의해 조절부위의 조절능력이 상실되어 발암유전자로 변화된다. 신경아세포종 (Neuroblastoma)에 특징적이며, 망막아세포종 (Retinoblastoma), Virus 종양, 미분화된 태아의 뇌 등에서 발견되어진다.

 

* bel-2

노화가 진행되면서 세포분열이 억제돼 유전자 복구시스템의 균형이 깨지면 암세포가 급증하게 된다는 사실이 규명되었다. 이는 노화가 진행되면서 세포분열이 억제되는데 왜 암세포만 활발히 증가하는지에 대한 모순들을 설명해 줄 수 있는 연구결과다.

 

종전에는 'Bcl-2' 라는 단백질이 세포의 자살 프로그램을 억제함으로써 암 발생을 촉진하는 것으로 알려져 있었다. Bcl-2는 세포분열과 자살 프로그램을 동시에 억제하는 기능을 갖고 있다. Bcl-2 단백질의 세포자살 프로그램 억제기능을 없애고 세포에 투입한 결과 역시 암 발병이 촉진되는 것을 확인함으로써 암 발병의 촉진원인이 자살 프로그램 작동정지에 있는 것이 아니라 세포분열 정지 때문이라는 사실을 알아냈다. 즉 나이가 들어 세포분열 능력이 떨어지면 단백질 복구 프로그램이 붕괴돼 돌연변이 발생을 막지 못하고 암 발병을 촉진시킨다는 설명이다. 이 연구는 분열이 정지된 노화세포에서 왜 암이 빈번하기 발생하는지를 설 명하고 있어 노화와 암 발생의 연구에 새로운 전기를 마련했다.

 

 

이와 더불어 Bcl-2는 Rb 단백질이 잘못된 DNA수선(MMR) 활성을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 아래 그림 (a)에서 DNA수선을 하기 위하여 잘못된 DNA를 발견하는 MSH2프로모터에 있는 E2F결합 위치를 이용하여 Rb/E2F 경로가 MSH2유전자의 전사를 조절한다. 즉 cyclin/cdk 복합체들이 Rb를 인산화시키면 E2F 결합이 분리되어 MSH2가 활성화되어 전사 활성이 유지된다. 잘못된 DNA를 찾기 위해 MSH2와 MSH6의 복합체가 필요한데 cyclin/cdk 복합체들이 Rb를 인산화 시키지 않아 Rb와 E2F가 결합되어 있으면 MSH2는 MSH6와 복합체를 이루지 못하여 잘못된 DNA를 찾을 수 없게 되어 유전자를 고치지 못하게된다. 이와 같이 MSH2와 MSH6 복합체가 유전자 수리를 하게 하여 유전자들은 정상적인 활동을 하게 된다.

 

그러나 (b)와 같이 Bcl-2가 cyclin/cdk복합체들이 Rb 인산화 작용을 차단시키면 MSH2가 복합체를 이루지 못해 불안정한 유전자를 찾지 못하여 암화가 진행될 수 있다. 다시 말하자면 돌연변이 등으로 인하여 제 기능을 못하는 유전자들을 찾기 위하여서는 MSH2와 MSH6가 복합체를 이루어야 되는데, Bcl2가 작용하여 MSH2와 MSH6복합체를 촉진시키는 MSH2 작용을 못하게 하면, 잘못된 유전자를 찾지 못하게 되고, 그 잘못된 유전자들은 암을 일으킬 수 있게 되는 것이다.

 

 

* 암 억제 유전자들

p53 단백의 변이로 세포의 반감기가 증가되고 heat shock protein과 복합체를 이를 수 있으며 SV4O large T antigen과 결합하는 능력이 감소된다. Wilms' tumor-suppressor gene은 유전되는 발육성 종양의 분자유전학적인 연구에서 두 번째로 발견된 유전자이다. DCC 유전자는 결장암 환자에서 탈락(deletion) 되어있다. 위치는 18q21로 tumor-suppressor gene의 후보군이다. NFI는 일반적으로 autosomal dominant trait로 유전되는 neurofibromatosis type 1과 연관이 있으며 17q11 위치의 염색체와 연관이 있다.

현재 일부 종양의 예후와 관련된 연구가 많이 되어있다. erbB-1/HER-2 oncogene이 이 중에서 가장 잘 알려진 것으로 증폭이나 과잉발현(over__EXPRESSION__) 되어있는 것은 좋지 않은 예후와 연관되어 있다고 한다. 특히 유방, 난소 내막암의 낮은 생존율과 연관이 있다.

 

* p53

암억제 유전자 (tumor Suppressor gene)는 암의 활성화를 제어시키는 역할을 하는 유전자로서, 이 유전자에 돌연변이가 발생하면 암의 활성을 제어시키지 못하게 되어 발암율이 매우 높아지게 된다. p53은 정상 p53유전자에 돌연변이가 발생함으로써 암억제 기능이 상실되고 이에 따라 세포는 암세포화 된다. 즉 염색체상의 p53 유전자가 결손 되거나 점 돌연변이 되는 것 등이 암 발병의 한 가지 요인이라고 여겨지고 있다.

 

 

 




대전광역시 유성구 문지동 KAIST문지캠퍼스강의동L605호 대표이사:(원장)서범구 사업자번호:314-86-01479
전화번호:1800-0250 팩스번호:07074559748 관리자이메일:puom9@naver.com
이엠생명과학연구원. All Rights Reserved