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미생물이야기 충분한 영양조건과 쾌적한 환경이 주어지면 박테리아와 같은 단세포 생물들은 세포증식을 통해 자신과 동일한 개체를 늘려간다.
2013-08-14 16:00:29
이엠생명과학연구원

충분한 영양조건과 쾌적한 환경이 주어지면 박테리아와 같은 단세포 생물들은 세포증식을 통해 자신과 동일한 개체를 늘려간다. 인간을 포함한 다세포 생물의 세포들은 개체 전체의 조화를 이루기위해 적절한 성장신호가 주어지거나 혹은 상처 등의 비상사태가 발생했을 때에만 증식을 하게된다. 이러한 엄격한 조절 기능이 제대로 작용하지 않으면 세포는 무제한적으로 증식하는 암세포로 변하게 된다. 

세포증식이 일어나기 위해서는 유전자를 포함한 DNA의 복제와 세포분열이 정확한 순서에 의해 수행되어야 하는데, 예를 들면 유전정보를 정확히 두 딸세포에 동일하게 전달하기 위해서는 염색체 분리 이전에 DNA 복제가 반드시 완료되어야만 한다. 세포분열이 일어나고, 다시 다음 세포분열이 일어나기까지의 일련의 과정을 세포주기 (cell cycle)라고 하는데, 여기에는 G1, S, G2, M의 4가지 단계가 포함된다. 


 


세포주기 그림

 

분열의 신호를 받아들이기 전의 세포들은 분화된 상태에서 각자의 역할을 수행하고 있는데 이 기간을 G0라고 한다. 일단 외부에서 분열을 유도하는 신호가 도달하면, 세포는 DNA 복제를 준비하는 G1단계로 들어간다. 대개 이 신호는 세포외부에서 도달하는 성장 호르몬 등인데, 이 외부신호는 세포막의 수용체에 선택적으로 결합하여 연속적인 세포내 신호전달계를 통해 평상시의 G0 상태에서 G1으로의 전환을 유도한다. 이 단계는 세포가 분열을 시도할 것인지를 결정하는 중요한 단계로서 많은 암세포에서 G1으로의 이행을 조절하는 단백질에 이상이 발견되고 있다. G1단계에서는 세포 분열에 필요한 각종 단백질의 합성이 일어나며, 충분한 영양분이 가용한지 혹은 DNA 유전자에 이상이 없는지 점검하는 단계로서, 모든 준비가 끝나면 DNA합성이 일어나는 S단계로 이행한다. S 단계에서는 DNA 중합효소, 헬리카제, topoisomerase 등의 효소들이 협동하여 DNA를 복제하며, 이와는 별개로 중심체가 둘로 나뉘어 양극의 방추체를 형성한다. DNA 복제가 끝나면 세포주기는 G2 단계로 진행하는데 G2 단계에서는 마지막 유사분열을 대비하여 활발한 단백질의 합성이 이루어진다. 실제 유사분열이 일어나는 M 단계에서는 염색체가 응축되고, 복제된 각쌍의 염색체들은 딸세포의 방추체 쪽으로 갈라져 끌려간다. 방추체의 형성은 미소관의 재조직에 의해 일어나는데 분열기간동안 미소관은 G0 상태보다 동적성장속도가 둔화되는 특징을 보인다. M 단계가 지나면, 세포는 새로운 주기를 시작하기 위해 G1상태로 돌입할 것인지, 분화 혹은 G0 상태로 진행할 것인지를 결정해야 한다. 

G0상태를 벗어나 세포주기가 시작되면 세포는 일상적인 작업을 중지하고 세포분열에 필요한 각종 단백질을 합성하는데, 사이클린 (cyclin)이라고 불리는 단백질들이 여기에 포함된다. 사이클린 단백질들은 사이클린 의존성 키나제 (Cyclin Dependent Kinase, CDK)라고 불리는 인산화 효소와 복합체를 형성하여 이들 키나제를 활성화하는 역할을 담당한다. 많은 암조직에서 세포주기에 관여하는 이들 단백질의 조절이 제대로 이루어지지 않고 있음이 밝혀지면서, CDK의 선택적 억제제들이 새로운 항암제로 주목받고 있다. 

세포주기 각 단계 사이에는 다음 단계로의 이행 준비가 끝났는지를 점검하는 검사점 (checkpoint)이 존재하여, 자칫 치명적인 결과를 초래할 수 있는 분열과정의 실수를 예방한다. G1/S 경계정은 제한점이라고 불리며 DNA 복제를 포함하여 세포가 전체 세포주기를 진행할 능력이 있는지를 판단한다. 효모의 경우에는 세포 증식을 완료하는데 충분한 영양물질이 가용한지 판단하기 위해 세포의 크기를 점검한다. 세포 크기가 충분히 커지지 않으면 세포주기는 G1 단계에서 정지하여 지연된다. 포유동물에서는 G1단계에서 DNA 손상을 점검하는 p53 단백질이 존재하여, DNA 손상이 복구될 때까지 세포주기의 진행을 지연시킨다. DNA가 너무 심하게 손상되어 복구가 불가능하면 세포는 세포예정사로 들어가게 된다. 많은 암세포에서 p53이 제대로 작용하지 않는 것으로 보아, p53은 암억제 단백질로 추정되며 유전자 치료법을 통해 실제로 암치료에 응용하려는 시도가 계속되고 있다. DNA 손상이 발견되면, p53은 p21이라는 CDK 억제 단백질 합성을 유도하여 세포주기를 지연시키는 것으로 보인다. 

DNA의 손상과 별도로 G2단계에서는 topoisomerase의 억제에 의한 검사점이 존재한다. topoisomerase는 DNA의 위상을 조절하는 효소로서, 복제나 전사시에는 꼬인 DNA 가닥을 풀어주고, 세포분열기에는 응축시키는 역할을 담당한다. 이 효소에는 I형과 II형이 존재하는데, I 형은 항상 발현되지만, II형은 G2와 M 단계에서 많이 발현되고, 선택적인 II형 억제제가 G2 지연을 유발하는 것은 아마도 이 효소가 정상적인 염색체 응축에 관여하기 때문인 것으로 보인다. 

 

유사분열시에 복제된 유전자가 정확히 둘로 나누어지는 것이 대단히 중요하다. 사람의 경우 23쌍의 염색체가 존재하는데, 염색체의 일부가 부족하거나 남는 경우에 어느 경우라도 유전병을 일으킬 수 있기 때문이다. 대표적인 유전병 중의 하나인 다운 증후군의 경우에는 21번 염색체가 하나 더 많아서 생기는 병이다. 세포가 분열할 때에는 두벌로 복제된 염색체들이 정확히 한벌씩 새로 생성되는 각각의 세포로 나뉘어져야 하는데 어떤 방식으로 조절되는 것일까? 

세포분열과정은 전기(prophase), 중기(metaphase), 후기(anaphase), 말기(telophase)로 나뉘는데, 전기에 염색체가 형성되면서 분열 준비를 갖춘다. 중기에는 복제된 염색체쌍들이 짝을 지어 세포의 중앙에 나란히 배열되고 각각의 염색체에 염색사가 결합되면 염색체의 분열이 일어나는 후기로 접어들게 된다. 이 과정에는 동핵(kinetochore)라고 불리는 핵산-단백질 복합체가 중요한 역할을 담당한다. 동핵은 복제된 염색체와 염색사를 연결하는 부위로서, 염색체 분열시에는 염색체를 끌어당기는 역학적인 역할도 담당하는데, 모든 염색체가 염색사에 정확히 연결되지 않으면 염색체 분리가 일어나지 못하게 조절하는 기능을 수행한다. 그러면 동핵은 어떻게 각 염색체쌍에 염색사가 빠짐없이 다 결합했는지 인지하는 것인가. 여러 가지 설명이 시도되었지만, 염색사에 결합하지 못한 동핵이 단백질 정지신호를 분출하여 세포분열에 제동을 걸고 있다는 가설이 현재로서는 가장 유력하다. 일단 염색사가 동핵에 결합하면 해당 동핵의 정지신호를 중단시키는데, 모든 동핵이 염색사에 연결되었을때만 정지신호가 완전히 소멸되어 세포분열을 진행한다는 설명이다. 이는 세포 골격 구조들이 명령을 수행하는 역할만을 담당하는 것이 아니라 독자적인 신호를 내놓기도 한다는 것을 의미한다. 다른 가설로는 각각의 동핵이 염색사에 결합했을 때 분열 OK 신호를 내놓는다는 설명이 있는데, 이 경우 모든 동핵이 OK 신호를 내놓았는지를 어떻게 판단할 것인지에 대한 의문이 남아서 전자의 가설보다는 복잡하고 설득력이 떨어진다. 

전자의 가설은 분열 단계에 있는 세포의 사진을 찍어 모든 염색체가 염색사에 결합한 뒤에도 20분 정도의 유예기간을 가진 뒤 염색체가 분열한다는 사실로 뒷받침된다. 한편, 염색사에 결합되지 않고 남아있던 마지막 동핵을 레이저로 파괴했을때는 염색체쌍들이 마치 정상적으로 배열이 끝난 것처럼 분열을 시도하므로, 정지신호가 동핵으로부터 만들어진다는 것을 알 수 있다. 미결합상태의 동핵에는 MAD2라는 단백질이 결합되어 있는데, MAD2는 단순히 미결합 동핵 주위에 축적되어 있기만 한 것이 아니라 세포내로 퍼져나가 분열정지 신호를 전파하는 것 같다. 효모에서 MAD2는 cdc20 (p55CDC)와 결합하여 중기에서 후기로의 이행을 촉발하는 APC (anaphase promoting complex)의 작용을 억제한다. APC는 세포주기를 억제하고 있던 cyclin이나 염색체쌍을 묶어두고 있던 결합제 역할의 단백질등을 파괴함으로써 분열을 계속하게한다.




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