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효소enzyme 단백질 분해 효소체학(Degradomics)과 단백질 분해 효소체(Degradome)의 정의
2013-08-22 15:57:35
이엠생명과학연구원

단백질 분해 효소체학(Degradomics)과 단백질 분해 효소체(Degradome)의 정의

    단백질 분해 효소체학(Degradomics)은 주어진 하나의 단백질 분해 효소의 프로테옴 수준의 기질 단백질 레파토리를 구명하는 것을 의미하며, 이것은 그 의미가 다소 협소하고 고전적이므로 그 의미를 좀더 포스트 지놈시대에 맞게 규정한다면 한 생물체에 존재하는 모든 단백질분해 효소의 구명과 기능분석, 그 단백질 분해 효소의 타겟이 되는 기질 단백질과 내재적인 저해 단백질의 구명과 기능 분석을 위한 유전체학(genomic)과 단백질체학적(proteomic)인 접근을 지칭하는 것으로 새롭게 광의적으로 정의할 수 있다. 단백질 분해 효소체는 두 가지로 정의 될 수 있는데, 먼저 하나의 개체 또는 조직이나 세포에서 특정 시점이나 상황에서 발현된 단백질 분해 효소의 총체를 말하거나, 어느 개체 또는 조직이나 세포에 존재하는 하나의 단백질 분해 효소의 자연적인 기질 단백질들의 레파토리를 지칭할 수 있다. 따라서 단백질 분해 효소체학의 연구는 유전체학과 단백질체학에서 개발되어 지는 새로운 대량 분석 기술을 이용해 발전해 갈 것이다. 어느 특정 세포에서 의 단백질 분해체의 분석은 세포의 기능 이해에 크게 기여할 것이며, 조직에서의 분석은 병의 진단에 유용하게 쓰여, 병리 상태의 단백질 분해체의 레벨을 정상 상태와 비교하면 정확한 진단을 용이하게 할 수 있을 것이다. 하나의 개체에서의 단백질 분해 효소체는 지놈에 대한 생물정보학(bioinformatics)과 유전체학을 통한 분석 그리고 각각의 단백질 분해 효소의 전사체(transcriptome) 분석을 통해서 알아 낼 수 있을 것이다. 기능 단백질 분해 효소체학(functional degradomics)은 어느 세포나 조직에서 특정 시간에서 발현된 실제 단백질 분해 효소의 총체적이고 실질적인 분해능력을 정하는데 필요한 연구이다. 이는 두 가지를 포함하는데 하나는 개개의 단백질 분해 효소들의 역가를 결정하는 것이고, 다른 하나는 타겟 기질 단백질들의 기본 분해를 결정하는 일이다. 이는 어느 한 개의 단백질 분해 효소의 개별적인 접근이 아니라 특정 순간에 모든 단백질 분해 효소들의 역가와 작용의 총체적인 분석을 필요로 하는 연구 방법이다.  

▶ 총체적인 연구 방법의 필요성

단백질 분해 효소는 고립된 상황에서 작용하는 것이 아니라 결합 단백질, 세포 수용체, 저해 단백질, 기질 단백질과 그의 분해 단백질, 관련되거나 전혀 관련이 없는 단백질 분해효소들의 집합속에서 발현되고 기능한다. 하나의 단백질 분해 효소가 여러 개의 기질 단백질을 분해하고, 여러 개의 효소가 하나의 기질 단백질을 분해하기도하고, 다른 단백질 분해 효소 체계를 활성화 하기도하고, 자기 자신을 분해하기도하며, 시스템내의 다른 구성 단백질을 분해하기도 한다. 따라서 하나의 단백질 분해 효소를 전체 시스템의 일부로 간주해야만 실제 세포내 단백질 분해 상황을 이해 할 수 있으며, 비로소 이를 통해 시스템의 균형이 무너지는 것을 병리 상태로 인식할 수 있을 것이다.

현재 이용되고 있는 단백질체학 연구 방법인 2-D 젤과 다단계 액체 크로마토그래피 방법은 단백질의 변성(denaturation)과 트립신분해라는 과정을 포함하므로 변성이 되지 않은 단백질의 연구에는 한계를 가지며, 이를 극복하기 위하여 혁신적이고도 빠른 기술의 개발이 이루어지고 있는데, 이는 새로운 샘플링 방법의 도입, 단백질의 표지와 분획 방법의 도입을 통하여 이루어지고 있다. 이에 따른 단백질 분해 효소체학의 새로운 연구 방법은 단백질 분해효소 칩을 이용하는 것인데, 이를 다시 네 가지로 나누면 현재 사용되는 DNA microarray 칩, protease-specific 단백질칩, protease-activity 칩, 기질 단백질 칩으로 나누어진다.

 


 

▶ 단백질 분해 효소에 대한 관점의 변화
단백질 분해효소체학의 연구 방법은 현재 활발하게 개발 중에 있으며, ICAT(isotope coded affinity tag)방법의 변형과 질량 분석 전 샘플의 획기적인 준비 방법을 포함하고 있어, 이를 통한 새로운 기질 단백질의 대량 발굴과 단백질 분해 효소의 기능 규명이 이루어 질 것이다. 이에 따라 기존의 단백질 분해 효소의 기능에 대한 새로운 조명이 가능해 지며, 지금까지 이루어진 시스테인 단백질 분해 효소의 세포사멸에 대한 연구 성과에 미루어 볼 때 생명현상에 대한 단백질 분해 효소의 정교한 조절 작용의 중요성을 엿볼 수 있다.
또 하나의 예로 matrix metalloprotease(MMP)는 병리적인 조직의 파괴와 정상적인 리모델링에서 extracellular matrix를 분해하는 인자로만 인식되었지만, 지난 십년간의 연구는 이들이 integrin 신호전달 과 pericellular matrix의 분해에 따른 세포 운동에 관련돼 있음을 밝혔다. 또한 MMP와 암세포의 침윤, 전이와의 관계도 구명되었으며 이들의 다양한 bioactive substrate들에 대한 작용도 많은 연구 결과를 내었다. 따라서 예전의 연구 결과에 의존한 기능 구명은 새로운 연구 방법에 의한 총체적인 기능 연구로 그 단백질 분해 효소의 정확한 기능 구명으로 대치되고 있다. 그러므로 새로운 기질 단백질들이 밝혀짐에 따라 앞으로 여러 가지 단백질 분해 효소군의 생리적 기능이 새롭게 조명될 것이며 이에 따라 새로운 신약 표적 단백질들이 발굴될 것이다.

 

 

 

 

 

 

앞으로 지놈프로젝트의 완성으로 더 많은 단백질 분해 효소들이 발굴될 것이며, 이들의 클로닝과 발현을 통해 활성을 확인하고, 따라서 생리적기능도 규명돼야 할 것이다. 이와 동시에 활성이 없는 단백질 분해 효소 배열을 가진 단백질들의 조절 기능도 구명되어야 할 것이다. 단백질 분해 효소 유전자의 돌연변이에 의한 병리 현상도 연구되어야 하며 SNP 연구도 병행되어야 한다. 단백질 분해 효소의 삼차원 구 조 구명은 신약 개발에 있어 이들의 저해제 개발에 큰 도움을 줄 것이다.  




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