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자유글 보체(complement)
2013-08-21 11:36:23
이엠생명과학연구원

보체(complement)

 

보체는 ‘항체 작용을 보완하는’의 뜻이다. 하지만 항체가 없어도 세균이나 바이러스가 직접 보체와 반응하는 경우가 밝혀져 보체계(complement system)라고 총칭한다.종래의 항체와 협동작용을 하는 반응 경로를 제1경로 (고전적 경로), 직접 반응하는 경로를 제2경로 (대체경로)라고 한다.보체계 반응을 제어하는 인자가 알려져 이것을 제어단백질이라고 한다. 보체계 단백질 중 보체의 활성화 반응에 직접 관여하는 단백질을 보체 성분이라 하고 보체의 영어 머리글자 C에 활성화 순서를 따라 번호가 붙고 또한 비활성상태에서 활성상태로 변한 각 성분에 대해서는 성분기호 위에 가로선(바)을 붙여 표시한다.

또한 활성화 과정에서 불활성의 펩타이드 사슬에 잘려져 활성형으로 변화하는 경우에는 보체 성분의 뒤쪽에 a, b를 붙여 표시한다. 또한 제2경로 보체 성분은 발견자 이름에 따라 B인자, D인자, 프로페르딘(P)이라고 한다.

생체 내에 침입한 세균이나 바이러스(항원)가 항체와 반응하여 생긴 항원-항체 복합체만으로 무독화가 되는 것이 아니다. 혈청에 존재하는 보체가 항원-항체 복합체에 접촉, 반응해야 비로소 병원체가 파괴되거나 식 세포에 의한 탐식작용이 일어난다.

 

J. Bordet은 항 세균 혈청(anti-bacterial antiserum)과 세균을 섞어주면 항 세균 혈청이 세균을 용해시킨다는 사실을 확인하였다. 그러나 동일한 항 세균 혈청을 56도로 열처리한 다음에 세균과 반응시키면 세균 용해 반응이 나타나지 않는다. 항체는 비교적 열에 안정하기 때문에 이러한 현상은 항체 때문에 나타나는 것이 아니라, 열에 불안정한 어떤 특정 성분에 의해 일어난다고 생각했다. 그는 이런 작용을 나타내는 물질이 혈청에 있는 어떤 단백질이라는 것을 확인하고 이 물질이 항체의 기능을 보충하여 세균 (항원)을 파괴한다는 의미에서 보체(complement)라고 불렀다. 보체는 기능적으로 연관성이 있는 여러 가지 단백질 집단으로 확인되었다. 그러나 보체 단백질이 단순하게 항체 기능만을 도와줄 뿐 아니라 보체 스스로 세포의 분해 (cytolysis), 식균 작용 증진 (opsonization), 염증 반응 (inflammation)의 활성화 및 면역 복합체(immune complexes)의 제거 등과 같은 여러 가지 기능이 확인되었다.Fc region(Fragment, crystalizable)은 여러 종류의 세포 수용체 및 보체 단백질과 결합하여 항체의 서로 다른 생리적 효과를 조절한다(옵소닌화, 세포 용해, 비만 세포, 호염구, 호산구의 탈과립)

 

보체 성질

보체계를 구성하는 보체 단백질은 대부분 간세포(hepatocyte)에서 만들어지며, 대부분 활성이 없는 전구 단백질(zymogen, 전 효소) 상태로 혈액에 존재한다. 그러나 항원이 들어오면 보체 작용이 나타나기 시작한다. 활성이 없는 보체의 전구 단백질 (전 효소)이 항원에 의해 연쇄적으로 활성화되어 효소로 전환되기 때문이다. 보체의 활성화 과정은 단백질 분해효소 (proteolytic enzyme)의 작용이다. 보체를 억제하는 부분을 분해함으로써 활성 부분만을 드러나게 만들기 때문이다.보체의 활성화 과정은 단계적인 연쇄반응으로 나타나기 때문에 이를 보체 활성화의 단계 과정 (complement activation cascade)이라고 한다. 이들 단백질 분해효소들은 활성화 부위 (active site)에 아미노산 세린(serine)을 가지고 있어서 일반적으로 serine esterase 또는 serine protease)라고도 한다. 보체계를 구성하는 보체 단백질은 일반적으로 C1에서 C9으로 표시하거나, 일부의 경우는 Factor D 등과 같이 영문 대문자로 표시하기도 한다.보체가 분해되어 얻어진 조각은 보체 단백질 이름 뒤에 a나 b 등을 붙여서 표기하는데, 일반적으로 작은 조각은 a로 큰 조각은 b로 표시한다. 예를 들어 C3가 분해되어 만들어지는 단백질은 C3a와 C3b로 표시한다. 일반적으로 분해된 단백질 중 큰 것은 근처에 있는 세균이나 숙주 세포의 표면에 결합하고, 작은 조각은 확산되어 염증반응을 유도하기도 한다. 또한 보체 단백질 조각은 서로 모여서 복합체를 이루고 새로운 기능을 보이기도 한다. 이들 단백질 조각 복합체는 활성을 나타내기 때문에 일반적으로 보체 이름 위에 선을 그어서 활성화된 상태를 표시하기도 한다

 

먼저 발견된 보체 활성화 과정은 고전경로 (classical pathway)에 의한 보체 활성화이다. 이 과정은 항원항체복합체 (antigen-antibody complex)에 의해 나타난다. 이 과정은 항체에 의하여 반응이 시작되고 그 결과 항원이 제거되기 때문에 체액성 면역반응에서 항원을 제거하는 중요한 작용기전 (effector mechanism)의 하나가 된다. 이 과정은 또한 항체에 의해 시작되므로 자연 면역반응이 아니라 특이적 면역반응의 한 과정으로 간주된다.<




또 다른 보체 활성화 과정은 대체경로 (대체경로, alternative pathway)다. 항체와 관계없이 미생물의 특별한 표면구조에 의해 활성화된다. 이 과정은 미생물 종류에 상관없이 유도되어 미생물을 파괴하는 과정이기 때문에 자연 면역의 일종이다.보체가 활성화되면 보체에 의해 세균 등 병원체가 파괴되어 제거된다 (lysis).보체가 활성화되는 과정에서 만들어진 여러 종류의 단백질은 세균 등 병원체보다 쉽게 숙주의 면역세포에 의해 제거되도록 하며(opsonization), 염증반응을 촉진하고(activation of inflammation), 항원-항체 복합체 제거를 가능하게 한다(clearance of immune complex).또한, 보체 활성화 과정 중 생성된 다양한 보체 단백질은 숙주세포에 결합하여 숙주세포의 면역 반응을 유도하기도 한다.따라서 보체 활성화는 항시 정교하게 조절되어 적절한 장소에서 적절한 형태로 나타나야만 한다. 이를 위해 많은 종류의 보체 활성화 조절 단백질이 혈 중에 만들어지기도 하고, 세포 표면에도 비정상적인 보체 작용을 방지할 수 있는 표면 단백질들이 만들어져, 보체 활성화를 적절하게 조절한다

 

보체 활성화 과정

1) 고전경로 (the classical pathway)

고전경로에 의한 보체 활성화는 체액성 면역반응의 주요한 작용기전이 된다. 항체는 항원과 결합하여 항원의 작용만 방해할 뿐이며 스스로 항원을 제거하는 기능은 없다. 따라서 항원을 제거하기 위해서는 항체가 또 다른 종류의 반응을 유도해야 한다. 그 중 하나가 보체 활성화다. 항원-항체 복합체가 만들어지면, 이들은 혈청의 C1 단백질과 반응하여 C1 단백질을 활성화시키고 활성화된 C1은 다시 C2, C4, C3를 연쇄적으로 활성화시킨다. 활성화된 C3가 다시 C5, C6, C7, C8, C9을 활성화시켜 세균 표면에 MAC을 형성하게 되며, 그 결과 세균이 죽고 항원이 제거된다.

 

2) 대체 경로 (the alternative pathway)

항원-항체 복합체 형성과 상관없이, 병원체 세포 표면의 당 구조에 의해 활성화하기 시작한다. 먼저 혈액 중에 소량 존재하는 C3b가 미생물 표면에 결합함으로써 유도된다. C3b는 혈액중의 Factor B와 결합하면 Factor D에 의해 C3bBb와 Ba로 분해된다. C3bBb는 불안정하나 properidine에 의해 안정화되어 대체경로의 C3 convertase가 되고 보다 많은 C3b를 만들어내는 증폭 과정(amplification phase)에 들어간다. 그 결과 보다 많은 C3 convertase가 생성되며, 생성된 C3 convertase와 C3b가 미생물 세포 표면에 결합하여 C3bBb3b 복합체를 형성한다. 이것이 대체경로의 C5 convertase 작용을 나타내어, 고전경로에서처럼 C5를 C5a와 C5b로 분해하게 된다.

 

3) 렉틴 경로 (the lectin pathway)

렉틴 경로는 최근에 밝혀진 보체 활성화 경로이다. 렉틴은 탄수화물과 결합하는 단백질이다. mannose binding lectin 단백질(MBL)이 세균의 표면에 있는 당 단백질이나 탄수화물의 mannose에 결합 함으로써 활성화 과정이 시작된다. MBL은 acute phase protein (급성기단백질)의 일종으로 염증 반응 중에 생산된다. 렉틴 경로도 항원-항체 복합체가 관여하지 않는 다는 점에서는 대체경로와 유사하다. 그러나 렉틴경로는 C4와 C2를 통하여 C3 convertase와 C5 convertase를 활성화한다는 점에서는 고전경로와도 유사하다. MBL은 세균의 표면과 결합하면 MBL-associated serine protease (MASP)가 결합하게 되고, 이 MSAP는 C1과 유사한 활성을 나타내어 C4와 C2를 활성화하여 보체활성화 과정이 시작된다

 

4) 막 공격 복합체 형성 (the membarne attack complex)

고전경로, 대체경로, 또는 렉틴경로를 통하여 활성화된 C5 convertase는 모두 같은 형태의 membrane attack complex (MAC) 형성을 유도한다. C5 단백질은 C5 convertase의 C3b에 결합하여 C5a와 C5b로 분해된다. C5a 조각은 확산되어 이동하며, C5b 조각은 근처에 세포 표면에 결합한다. 세포 표면에 결합된 C5b에 C6, 7, 8, 9 단백질들이 연쇄적으로 결합하도록 유도하며 이들이 모여서 세포에 구멍을 형성하게 된다. 이러한 구조를 막 공격 복합체 (MAC)라고 하며 세균 표면에 형성된 MAC 때문에 세균은 삼투압을 견디지 못하고 분해되어 죽게 된다.

 

보체의 생물학적 기능

보체는 세포에 MAC을 형성하여 직접적으로 세포를 분해하는 일(complement mediated lysis)외에도 보체 활성화 과정 동안 만들어진 보체 단백질 조각들에 의해 다양한 기능이 나타난다. 보체 활성화 과정 중 만들어지는 여러 가지 단백질은 세균과 같은 미생물이 보다 쉽게 숙주의 면역세포에 의하여 제거되도록 만들고 (opsonization) 또한 염증 반응을 촉진하며(activation of inflammation) 항원-항체 복합체가 제거되도록 하기도 한다(clearance of immune complex)이러한 보체의 다양한 기능은 보체 활성화 과정 중에 만들어진 보체 단백질 조각들이 여러가지 세포에 발현되어 있는 보체 수용체에 결합함으로써 나타난다. 보체 수용체는 보체 기능에도 중요하지만, 보체의 작용을 조절하기도 한다. 보체 수용체 타입 1 (CR1, C3b receptor, CD35)은 옵소닌 수용체(opsonin receptor)라고도 부른다. 이들은 적혈구 세포 표면에 발현되어 면역복합체 (immune complex) 청소에 관여하며, 보체 활성화 조절에도 중요하다. 보체 수용체 타입 2 (CR2, C3d receptor, CD21)는 B 세포등에 발현되며, 체액성 면역 반응에 중요한 것으로 추정된다. 특히 이 수용체는 Epstein-Barr virus의 수용체 역할을 하여 이들 바이러스가 B 세포에 감염되도록 하기도 한다. 보체 수용체 타입 3 (CR3, iC3b receptor, MAC-1, CD11bCD18)는 iC3b가 결합된 미생물 수용체로 작용하여 iC3b가 결합된 미생물들이 식균 작용에 의해 쉽게 제거되도록 한다. 보체 수용체 타입 4 (CR4, p150,95, CD11cCD18)는 CR3와 유사한 작용을 가진 것으로 알려져 있다. 그 외에도 C3a, C4a, C5a,d 등과 결합하는 수용체도 확인되고 있다

 

 

보체 수용체

 

1) 보체 매개성 용해 (complement mediated lysis)

보체가 미생물의 표면에 결합하여 미생물의 세포벽에 구멍을 만들어 죽이는 과정이다. 보체 활성화 과정에 생성된 C3b나 C5b와 같은 단백질은 세포와 결합하여 MAC 형성을 유도한다. 대체경로처럼 항체와 상관없이 진행될 수 있기 때문에 미생물 감염에 대한 자연 면역 반응이다. 일반적으로 그람 음성세균은 보체에 의해 쉽게 죽지만 그람 양성세균은 비교적 저항성을 띄는 것으로 알려져 있다. 특히 그람 양성 세균의 캡슐은 C3b가 결합하는 것을 방해하는 것으로 알려져 있고 일부 미생물들은 보체 활성화를 억제하는 다양한 종류의 조절장치를 가지고 있기도 하다. 또한, 보체 활성화 과정은 항체에 의해서도 일어날 수 있기 때문에 종종 자가항체 (autoantibody)에 의해 유도되면 자신의 조직을 파괴하기도 한다

 

2) 식균작용 증진 (opsonization)

대식세포나 다형핵 백혈구 (PMN)등은 식균작용이 있어 침입한 세균을 잡아먹는 세포다. 보체 활성화 과정 중에 C3b나 iC3b등 단백질이 만들어져 스스로 미생물의 표면에 결합할 수 있다(opsonin). 또한 대식 세포나 PMN에는 보체 단백질에 대한 수용체가 있어서 이들 보체 단백질이 결합된 미생물을 보다 쉽게 인식하여 잡아먹을 수 있다.  따라서 미생물에 대한 식균작용이 증가되어 보다 쉽게 미생물을 제거할 수 있다. 이러한 현상을 식균작용증진 (opsonization)이라고 한다.



 



 

3) 염증반응의 유도

보체 활성화 과정 중 만들어지는 C3a, C4a, C5a 등 작은 보체 단백질 조각 (small complement fragment)들을 아나필라톡신(anaphylatoxin)이라고 부른다. 이들 작은 보체 조각들은 비만세포나 호염구(basophil)와 결합, 이들 세포를 활성화시켜 히스타민 등 혈관 활성 매개 물질을 만들어내어 염증반응을 진행시킨다. 이들 생리 활성물질들은 펼활근을 수축하고 혈관 투과성을 증가시켜 염증반응을 유도한다.

 

4) 면역 복합체 청소 (clearance of immune complex)

항원이 침입하면 항체가 만들어지고 항체가 항원과 결합하여 항원-항체 복합체 (immune complex)를 형성한다. 항체 자체로는 항원을 분해할 수 없기 때문에 스스로 항원을 제거할 수 없지만 다른 세포나 보체 등에 의해 항원을 청소한다. 그러나 항원 침입이 지속적이거나 과다할 경우에는 항원-항체 복합체가 혈 중에 지속적으로 존재할 수 있다. 이들 복합체가 혈관 벽에 침착되면 보체를 활성화하여 혈관벽에 염증반응을 유도할 수 있다. 보체 활성화 중에 만들어진 C3b는 항원-항체 복합체에 결합할 수 있고 이들 항원-항체 복합체와 결합된 C3b는 적혈구에 있는 C3b 수용체와 결합하여 항원이 적혈구와 결합하도록 한다. 항원-항체 복합체와 결합한 적혈구들은 간이나 비장에서 대식세포에 의해 분해되면서 항원-항체 복합체도 같이 분해되어 항원 청소에 중요한 역할을 한다
 




 


면역 복합체 청소 기전

 

 

5) 바이러스 감염의 중화 (viral neutralization)

레트로바이러스, 풍진바이러스 등을 포함하는 일부 바이러스는 대체경로나 렉틴 경로를 통해 보체를 활성화할 수 있고 대부분의 바이러스가 항체가 결합되면 고전경로가 활성화 될 수 있다. 이 과정 중 활성화된 C3b는 바이러스 표면에 결합하여 바이러스의 커다란 덩어리 (aggregate)를 만들어 바이러스 입자 수를 감소시키거나 바이러스 감염을 방해할 수 있다. 또한 C3b에 코팅된 바이러스에 대한 식균작용을 증가시키기도 한다

 

보체 활성화 조절

보체가 숙주세포에 결합하여 활성화 되면 숙주 세포를 죽일 수 있다. 또한 보체가 무분별하게 활성화되면 그 과정에서 만들어진 여러 종류의 단백질 조각들 때문에 염증반응이 유도되는 등 숙주에 부전적 결과를 유발하기도 한다. 이와 같은 불리한 현상을 막기 위해서 보체 작용은 평소에는 zymogen으로 존재하다가 필요한 경우에만 활성화되는 방식으로 조절되고 있다. 그러나 보체의 선택적인 활성화에 의한 조절 이외에도 보체 활동을 조절할 수 있는 여러가지 조절 단백질 (regulatory proteins)들이 알려지고 있다. 이들은 보체가 필요 없는 곳이나 자신의 조직이나 세포에서 활성화되는 것을 방지하거나 활성화된 보체의 분해를 촉진하여 보체 작용을 조절하기도 한다

 

보체 관련 질병


보체 단백질의 유전적 문제는 과다한 보체 활성화 또는 보체 활성의 결핍을 유발할 수 있다.또한 미생물의 지속감염이나 자가 면역 증 등 때문에 보체가 비정상적으로 활성화되어 질병을 유도하기도 한다.  




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