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자유글 골 파제트병은 골 재형성(bone remodeling)이 과도하게 항진되어 광범위한 부위의 골격계가 침범되는 국소성 골 질환입니다
2013-08-22 11:11:15
이엠생명과학연구원

골 파제트병은 골 재형성(bone remodeling)이 과도하게 항진되어 광범위한 부위의 골격계가 침범되는 국소성 골 질환입니다. 골 파제트병의 병리학적인 기전은 뼈를 청소하는 기능을 가진 파골 세포(osteoclast)에 의한 골 흡수의 과다한 증가와 이에 따른 보상작용으로 뼈를 만드는 기능을 가진 조골 세포(osteoblast)에 의한 새로운 골 형성의 증가가 결합되어 있습니다.

그러나 골 파제트병에서 새롭게 형성된 뼈는 구조적으로 무질서하고 뼈 변형과 골절에 매우 취약한 상태입니다. 골 파제트병 환자는 무증상일 수도 있으며 다양한 증상이 동반될 수도 있습니다. 골 파제트병 환자에서는 뼈 조직의 침범에 의한 직접적인 합병증과 뼈 조직의 팽창과 이에 따른 주위 신경조직의 압박으로 인한 이차적인 합병증이 발생할 수 있습니다.

골 파제트병의 개념

1. 역학

골 파제트병의 유병률은 지역과 종족에 따른 편차가 매우 심합니다. 특히 서구 유럽 중, 영국, 프랑스, 독일 등의 국가와 호주, 뉴질랜드, 남아프리카, 북미나 남미로의 이민자들에서 높은 유병률이 관찰됩니다. 그러나 골 파제트병은 우리나라가 포함된 아시아와 중동 및 미국과 아프리카의 원주민에서는 매우 드문 것으로 알려져 있습니다. 골 파제트병의 유병률은 남성이 여성보다 높으며 연령에 따라 증가하여 중년기 이후에 호발합니다.

한 부검 연구에 의하면 40세 이상의 연령에서는 3%에서 골 파제트병이 관찰되었습니다. 55세 이상의 환자에서 골격계의 방사선 검사상 골 파제트병 양성 소견의 유병률은 남성에서는 2.5%이고 여성에서는 1.6%입니다. 무증상의 환자에서 알칼리성 인산 분해 효소(alkaline phosphatase, ALP)의 증가 소견은 남성에서는 10만 명당 12.7명이었고 여성에서는 10만 명당 7명이었습니다. 지난 20년 동안 방사선 검사 소견이나 생화학적 진단기준에 의해 진단되는 경우는 감소하고 있는 추세입니다

 

원인

1. 유전적 원인

골 파제트병의 원인은 명확하게 알려져 있지 않지만, 유전적 원인과 바이러스성 원인에 대한 연구 결과들이 보고되고 있습니다. 골 파제트병 환자의 15-25%에서 가족병력이 관찰되고 있으며, 직계가족 간에서는 유병률이 7-10배 상승합니다.

골 파제트병의 가족 유형을 살펴보면 보통 염색체 우성 유형으로 유전되며 다양한 발현 빈도가 관찰됩니다.

2. 바이러스성 원인

골 파제트병의 임상적 표현에는 바이러스 감염이 영향을 미치는 것으로 추측하게 하는 몇 가지 증거가 있습니다.

첫째, 골 파제트병의 파골 세포에는 파라믹소바이러스 (paramyxovirus)와 유사한 세포 함유물이 세포질과 핵 내에 존재합니다. 둘째, 전구 파골 세포와 성숙 파골 세포에는 바이러스성 전령 리보 핵산(mRNA)이 있습니다. 셋째, 홍역 바이러스(measles virus) 뉴클레오캡시드나 기질 유전자를 함유한 벡터를 이용하여 전구 파골 세포를 골 파제트병 양상의 파골 세포로 전환시키는 것이 바이러스성 원인에 대한 추가적인 증거가 됩니다.

그러나 골 파제트병 환자의 뼈 조직에서 생 바이러스를 배양할 수 없고 골 파제트병 환자의 검체로부터 완전한 바이러스 유전자의 복제가 실패함에 따라 바이러스성 원인에 대하여는 추가적인 연구가 필요합니다.

병인

골 파제트병의 주된 이상은 파골 세포의 수와 활성도의 증가입니다. 골 파제트병의 파골 세포는 크기가 크며, 수적으로도 10-100배 많아지고, 정상 파골 세포의 핵이 3-5개인데 비하여 100개 정도로 많은 수의 핵을 가지고 있습니다. 과도하게 활성화된 파골 세포는 골 흡수 표면이 일곱 배 넓어지고, 미란율도 정상에서는 1mg/d인데 비하여 9mg/d로 증가합니다.

 

증상

무증상의 환자가 일반적인 혈액의 생화학 검사에서 알칼리성 인산분해효소(ALP)의 상승이나 다른 이유로 시행된 골격계 방사선 검사의 이상 소견으로 발견되어 진단되게 됩니다. 가장 많이 침범되는 골격계 부위는 골반, 척추골, 두개골, 대퇴골, 경골 등입니다. 많은 활동성 부위가 골격계에 침범되는 경우는 가족성 증례의 초기 형태에서 더욱 흔하게 발생합니다.

1. 통증

통증은 가장 많이 호소하는 증상으로 골 조직의 증가된 혈관 구조, 골 용해 병변의 팽창, 골절, 휘어짐, 기타 사지의 장애 등이 원인이 됩니다. 대퇴골경골의 휘어짐은 보행장애와 비정상적인 기계적 압력이 동반되어 고관절과 슬관절의 이차성 골 관절염을 일으킵니다. 골 파제트병의 경과에 따라 연화된 골에 부착된 근육의 잡아 늘임에 따른 사지골의 휘어짐은 사지의 통증을 일으킵니다. 요통은 골 파제트병에서 척추골의 팽창과, 척추골 압박 골절, 척추관 협착증, 관절의 퇴행성 변화, 척추 후만증 등에 따른 신체 역학의 변화에 의해 발생합니다.

2. 신경학적 증상

흔하지 않지만 뼈의 팽창이나 혈관 폐색 증후군(vascular steal syndrome)으로 인한 척수 압박이 발생할 수 있습니다. 두개골 침범에 의해 두통, 대칭 또는 비대칭의 두정골과 전두골의 증가(전두부 돌출), 머리 크기의 증가가 일어납니다.

두개골 팽창에 따라 두개공(cranial foramina)이 좁아져서 측두골 침범으로 인한 달팽이 신경의 손상으로 청력 소실, 뇌신경 마비, 두개골 기저부의 연화로 편평 두개저 (platybasia), 뇌간의 압박 등의 신경계의 합병증이 발생합니다. 골 파제트병의 안면 두개골 침범에 따라 안면 변형, 치아 손실 및 기타 치과 질환, 기도 압박 등의 합병증도 발생합니다.

3. 골절과 종양

골절은 골 파제트병의 가장 심각한 합병증으로 일반적으로 사지골의 활성형 진행성 골 용해 병변에서 발생합니다. 흔히 골절이 발생하는 부위는 대퇴골 간부(femoral shaft)와 대퇴골 전자하부(femoral subtrochanter)입니다. 골 파제트병으로 인한 종양의 발생은 흔하지 않습니다. 골 파제트병에서는 일반적으로 강력한 골 흡수 억제제로 초기부터 효과적으로 치료하기 때문에 육종(sarcoma)의 발병률은 감소하고 있습니다.

골 파제트병에서 발생하는 대부분의 종양은 골육종(osteosarcoma)으로 일반적으로 오랫동안 지속된 골 파제트병 병변에서 새로운 통증과 같이 발생하게 됩니다. 골 파제트병 병변 부위 주변에서 파골 세포가 풍부한 양성 거대 세포종(giant cell tumor)이 발생할 수 있으며, 이 종양은 부신 피질 호르몬 치료에 반응합니다.

4. 심혈관계 증상

심혈관계 합병증은 광범위하게 골격계가 침범되거나 알칼리성 인산 분해효소가 정상 범위보다 네 배 이상 증가된, 질병 활성도가 높은 등급의 환자에서 발생합니다. 골 파제트병 병변의 변형된 혈관조직을 통한 광범위한 동정맥 단락(arteriovenous shunt)과 현저하게 증가된 혈류로 인하여 고박출성 상태와 심비대가 발생합니다. 그러나 고박출성 심부전은 상대적으로 드물며, 일반적으로 기저 심질환이 동반된 환자에서 발생합니다. 골 파제트병 환자에서는 석회화된 대동맥 협착증이나 미만성 혈관 석화화가 동반될 수 있습니다.

표

 

진단

1. 신체진찰

전두부 돌출이 동반된 두개골 팽대, 사지골의 휘어짐, 원숭이 형태의 자세를 동반한 단신(short stature) 등이 존재하는 경우에는 임상적 관찰로 골 파제트병 진단을 추측할 수 있습니다. 촉진에 의한 사지의 온감과 압통은 골 파제트병 병변 부위를 직접 발견할 수 있습니다. 다른 소견으로는 골반, 두개골, 척추골, 사지의 골 변형, 병변 주위 관절의 염증 침범, 사지골의 변형에 의한 하지 길이의 차이 등이 있습니다.

2. 방사선 진단

골 파제트병은 일반적으로 방사선 촬영과 생화학적 검사의 이상 소견으로 진단됩니다. 골 파제트병의 전형적인 방사선 소견으로는 사지골의 전체 부위 또는 부분의 팽대나 팽창, 피질골(cortical bone)의 비후, 소주골(trabecular bone) 음영의 거칠어짐, 특징적인 골 용해와 골 경화 변화 등이 있습니다.

두개골 방사선 소견으로는 국한성 골다공증(osteoporosis circumscripta, “cotton wool”), 판장골(diploic bone)의 비후, 두개골의 부분 또는 전체적인 팽만과 경화 등이 있습니다. 척추골의 상단과 하단의 피질골 비후에 의해 액자 모양 척추(“picture flame”vertebra)가 만들어집니다. 또한 척추골의 미만성 방사선 밀도 증가에 의해 상아 척추(“ivory vertebra”) 소견이 만들어집니다.

골반 방사선 소견으로는 천장골 관절의 파열이나 융합, 거친 소주 형성의 소용돌이를 동반한 장골의 골다공증성 및 방사선 치밀 병변, 장치골선(ileopectineal line)의 비후와 경화(“Brim sign”), 고관절의 축 이동과 기능적인 굴곡 구축(flexion contracture)을 동반한 골반 내 돌출 비구(protrusio acetabuli)의 연화증 등이 있습니다. 사지골의 방사선 소견으로는 골 휘어짐 변형과 피질골의 비후와 팽창 및 투명성과 경화성 부위를 가진 특징적인 골 파제트병 변화가 관찰됩니다.

방사선 핵종 골 주사 검사는 활동성 골격계 병변을 발견하는데 있어 단순 방사선 검사와 비교하여 특이도는 낮지만 민감도는 높습니다. 골 파제트병에서 악성 종양으로 전환이 의심되는 부위는 전산화단층촬영이나 자기공명영상으로 감별할 수 있습니다. 악성 종양의 확진을 위해서는 골 생검이 필요합니다.

3. 생화학적 진단

골 파제트병의 진단과 치료에서는 생화학적 평가가 유용합니다. 골 교체의 현저한 증가는 생화학적 골 형성 및 골 흡수 표지자를 이용하여 평가할 수 있습니다. 골 형성 및 골 흡수 표지자인 혈청 알칼리성 인산분해효소와 요 하이드록시프롤린(hydroxyproline)의 평행적인 동반 상승 소견으로 골 파제트병에서 골 형성과 골 흡수가 결합되어 있음을 확인할 수 있습니다.

골 교체 표지자의 항진 정도는 골 파제트병의 범위와 중증도를 반영합니다. 알칼리성 인산분해효소가 정상 상한 수치의 열 배 이상 증가된 환자의 경우에는 전형적으로 두개골과 다른 한 부위 이상의 골격계 침범을 가지고 있습니다.

반대로 낮은 알칼리성 인산분해효소 수치는 작은 범위의 침범이나 질병의 비활동적인 상태를 나타냅니다. 대부분의 골 파제트병 환자에서 혈청 총 알칼리성 인산분해효소 측정은 진단과 치료 반응의 평가에 가장 추천되는 검사입니다.

간헐적으로 한 부위에서 병변이 진행되는 무증상의 환자에서 총 알칼리성 인산분해효소 수치가 정상인 경우가 있으나, 골 특이 알칼리성 인산분해효소 수치는 증가됩니다. 다른 골 형성 표지자인 오스테오칼신(osteocalcin)은 활동성 골 파제트병 환자에서 항상 증가되지 않기 때문에 진단과 치료의 평가에 이용이 추천되지 않습니다.

데옥시피리디노린(deoxypyridinoline), 아미노 말단 펩티드(N-telopetide), 카르복시 말단 펩티드 (C-telopeptide)는 제1형 아교질(collagen)의 분해 산물로 하이드록시프롤린보다 더욱 특이도가 높습니다. 이들 새로운 골 흡수 표지자는 식사 중의 젤라틴 섭취를 제한해야 하고 정밀한 요 수집과 분석이 필요한 요 하이드록시프롤린 검사보다 분명한 장점이 있습니다.

새로운 골 흡수 표지자는 알칼리성 인산분해효소보다 더욱 빠르게 치료에 반응하여 감소합니다. 골 파제트병 환자에서 혈청칼슘과 인은 정상이나, 부동(immobilization)이 동반된 활동성 골 파제트병 환자에서는 드물게 고칼슘혈증과 고칼슘뇨증이 발생하여 신석증의 위험이 증가할 수 있습니다. 그러나 부동이 동반된 상태에서도 고칼슘혈증이 발생하면 다른 고칼슘혈증의 원인을 감별해야 합니다.

골 형성이 매우 증가된 골 파제트병 환자에서 식이 칼슘섭취가 부족한 경우에는 저칼슘혈증과 이차성 부갑상선 기능 항진증이 발생할 수 있습니다. 골 파제트병의 치료제인 비스포스포네이트(bisphosphonate) 투약에 의해서도 골 흡수가 빠르게 억제되고 활동성 골 형성이 지속되어 저칼슘혈증이 발생할 수 있습니다. 저칼슘혈증은 칼슘과 비타민 D의 적절한 섭취에 의해 예방될 수 있습니다.

 

병인

골 파제트병의 주된 이상은 파골 세포의 수와 활성도의 증가입니다. 골 파제트병의 파골 세포는 크기가 크며, 수적으로도 10-100배 많아지고, 정상 파골 세포의 핵이 3-5개인데 비하여 100개 정도로 많은 수의 핵을 가지고 있습니다. 과도하게 활성화된 파골 세포는 골 흡수 표면이 일곱 배 넓어지고, 미란율 (erosion rate)도 정상에서는 1mg/d인데 비하여 9mg/d로 증가합니다.

1. 골 파제트병에서 파골 세포 수와 활성도가 증가하는 원인

첫째, 전구 파골 세포가 활성형 비타민 D에 과민합니다. 둘째, 파골 세포가 파골 세포 형성에 가장 중요한 촉진 인자인 파골 세포 자극 인자 (RANK ligand, RANKL)에 과민합니다. 셋째, 골 파제트병 병변의 골수 기질 세포에서 카골세포자극인자(RANKL) 발현이 증가합니다. 넷째, 활동성 골 파제트병 환자의 혈액에서 증가되고 골 파제트병 파골 세포에서 과발현되는 인터루킨-6(interleukin-6, IL-6)에 의해 전구 파골 세포의 동원(recruitment)이 증가됩니다. 다섯째, 파골 세포 활성도를 증가시키는 원종양유전자(proto-oncogene) c-fos의 발현이 증가됩니다. 여섯째, 골 파제트병 환자의 뼈에서 항세포자멸사 종양유전자 (antiapoptotic oncogene) Bcl-2가 과발현 됩니다.

활동성 골 흡수 부위에는 많은 조골 세포가 동원되어 많은 양의 새로운 골기질을 형성합니다. 결과적으로 골 교체(turnover)는 상승하지만 골량(bone mass)은 감소하지 않고 정상을 유지하거나 증가하게 됩니다. 골 파제트병의 특징적인 소견은 골 흡수가 증가되며 이에 동반되어 골 형성도 항진됩니다.

2. 골 파제트병의 단계별 분류

첫번째 초기 골 용해 단계에서는 현저한 골 흡수와 과혈관화(hypervascularization)가 수반됩니다. 방사선 검사상 이런 소견은 진행성 골 용해 쐐기(advancing lytic wedge)나 풀잎 병변 (“blade of grass”lesion)으로 표현됩니다.

두 번째 단계는 매우 활동적인 골 형성과 골 흡수기간으로 정상적인 층판골(lamellar bone)이 무질서적인 무층뼈(woven bone)로 대치됩니다. 모자이크 양식의 무층뼈는 구조적으로 열등하며 더욱 쉽게 골의 휘어짐이나 골절이 발생합니다. 또한 같은 시기에 섬유성 결체조직이 정상 골수를 대치하게 됩니다.

마지막 경화 단계에서는 골 흡수가 점진적으로 저하되어 단단하고 치밀하며 혈관이 적은 골 파제트병의 모자이크 뼈로 진행되고, 이 시기를 골 파제트병의 소진(burned-out) 단계로 표현하기도 합니다. 상기 세가지 단계는 다른 골격계 부위에서 같은 시기에 발생하기도 합니다.

 

치료

골 파제트병에 대한 효과적이고 강력한 치료약제의 발전에 따라, 골 파제트병 치료의 범위와 기본 이론은 증상이 발생한 환자의 치료에서, 합병증 위험이 있는 무증상 환자의 치료까지로 변화하였습니다.

1. 골 파제트병 환자에서 약물 치료가 필요한 경우

  • 뼈 통증, 골절, 두통, 골 파제트병성 신경근병증(radiculopathy) 및 관절병증(arthropathy) 통증, 신경학적 합병증 등의 대사적으로 활동성 골 파제트병으로 인한 증상을 조절하기 위한 경우
  • 활동성 골 파제트병 부위를 수술 받는 골 파제트병 환자에서 국소혈류를 감소시켜서 수술로 인한 혈액 소실을 최소화 하기 위한 경우
  • 부동 기간 동안에 발생하는 고칼슘뇨증을 감소시키기 위한 경우
  • 알칼리성 인산분해효소가 상승되어 질병의 활성도가 높고 침범된 부위가 체중이 부하되는 뼈, 주요 관절 주변, 척추골, 두개골 등으로 합병증 위험을 감소시키기 위한 경우

조기치료가 말기 합병증을 예방하는지 여부는 명확하게 알려져 있지 않으나, 골 파제트병의 활성도를 억제하여 정상적인 뼈 구조를 복원하는 치료는 이차적인 변형과 합병증을 예방할 수 있을 것으로 생각되고 있습니다.

2. 골 파제트병 환자에서 치료의 평가

골 파제트병의 치료제로 사용되는 약물들은 골 흡수를 매우 강하게 억제하며 이차적으로 골 형성도 강하게 억제됩니다. 골 교체가 감소되면 무기질화 되어 있지 않은 무층뼈가 포함된 골 파제트병의 뼈 구조 상태는 정상적인 소주골이나 층판골로 대치됩니다. 골격 구조의 호전은 단순 방사선 촬영이나 골 주사 검사에서의 골 파제트병 병변의 방사선 핵종 축적의 감소로 확인할 수 있습니다. 골 교체의 감소는 요나 혈청의 골 흡수 표지자인 데옥시피리디노린, 아미노 말단 펩티드, 카르복시 말단 펩티드의 저하나 골 형성 표지자인 알칼리성 인산 분해 효소나 오스테오칼신의 저하로 확인할 수 있습니다.

3. 경구 비스포스포네이트

경구 비스포스포네이트는 알렌드로네이트(alendronate), 리세드로네이트(risedronate) 등이 있으며, 매우 적게 흡수되기 때문에 식도 궤양이나 역류 또는 매우 드물게 천공이 발생할 수 있는 위험이 있습니다. 경구 비스포스포네이트는 아침 공복에 투여해야 하며 복용 후 30-60분간 공복 상태로 곧게 선 자세를 유지해야 합니다. 복용한 비스포스포네이트가 적절하게 흡수되기 위해서는 다른 약물이나 음료수 또는 음식물은 적어도 30-60분간 복용하지 말아야 합니다.

4. 주사제 비스포스포네이트

1) 파미드로네이트

파미드로네이트(pamidronate)는 골 파제트병에서 주사제 사용이 인정을 받고 있습니다. 파미드로네이트 투여용량은 개별적인 환자의 요구량에 따라 조정할 수 있습니다. 파미드로네이트의 효과의 판정은 처음 주사 후 3개월 후가 적절합니다.

2) 졸레드로네이트

2006년도에 미국 식품 의약품 안전청(FDA)에서 졸레드로네이트(zoledronate)도 골 파제트병에서 주사제 사용 인정을 받았습니다. 주사제 비스포스포네이트의 적응증은 다음과 같습니다.

  • 경증의 질병 활성도 환자에서 일회 정맥주사로 골 교체의 정상화
  • 질병 진행의 직전 예방
  • 경구 비스포스포네이트 치료에 불응한 경우
  • 신경학적인 증상이나 골 용해 병변으로 인한 심한 뼈 통증으로 빠른 반응이 필요한 경우
  • 절박 골절의 위험이 있는 경우
  • 활동성 질병 부위의 정규 수술 전 전처치

표

5. 칼시토닌

연어 칼시토닌의 피하 주사도 골 파제트병의 사용이 인정을 받고 있습니다. 효과를 유지하기 위해서는 저용량의 장기 투여가 필요합니다.

칼시토닌 치료의 흔한 부작용은 오심과 안면홍조입니다. 항 칼시토닌 항체 형성과 파골 세포 표면의 칼시토닌 수용체의 하향조절로 인하여, 장기간 칼시토닌 사용에 의해 이차적인 저항성이 발생할 수 있습니다. 칼시토닌은 낮은 역가와 주사제 투여로 인한 불편함으로 인하여 비스포스포네이트를 사용할 수 없거나 비스포스포네이트에 반응이 없는 환자에 제한하여 사용되고 있습니다.

 

예후

골 파제트병의 뼈 통증은 약물치료에 반응을 합니다. 골 파제트병에서 대부분의 뼈 통증은 골 파제트병 병변 자체보다도 뼈 변형에 따른 관절염이나 관절통증에 기인합니다. 치료하지 않으면 골 파제트병의 병변은 계속 크기가 커지게 되며, 드물지만 전에 침범되지 않았던 뼈에 새로운 병변이 발생합니다.

골 파제트병의 가장 무서운 합병증은 병변 부위에 발생하는 골육종입니다. 골육종은 골 파제트병 환자의 1% 미만에서 발생하는 매우 드문 합병증이지만, 골 파제트병은 성인에서 골육종의 가장 흔한 원인입니다. 골육종이 발생한 환자에서는 예후가 매우 불량하며 대부분 사망하게 됩니다. 골 파제트병의 적극적인 치료에 의해 알칼리성 인산분해효소의 활성도를 정상에 근접시켜 생화학적인 이상을 감소시키고, 골 파제트병과 관련된 신경 증후군을 호전시킬 수 있습니다.

 




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