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자유글 비타민 D 대사와 골연화증에 대하여..
2013-08-22 13:20:09
이엠생명과학연구원

비타민 D 대사와 골연화증


1. 비타민 D

  지용성 비타민 D는 스테로이드 호르몬의 한종류로 다른 스테로이드 호르몬과 대사과정 및 세포내 작용기전이 매우 유사하다. 다른 비타민이 생체내에서 합성되지 않는 반면 비타민 D는 자외선에 의해 피부에 있는 7-탈수소콜레스테롤(7-dehydrocholesterol)로부터 비타민 D3(cholecalciferol)로 변환된다. 활성형 비타민 D(1,25-dihydroxycholecalciferol, 1,25(OH)2D3)는 간 및 신장에서 각각25 수산화 및 1알파 수산화 과정을 거쳐 생성된 후 대표적인 표적 장기인 소장, 골, 신장에서 고친화성 핵내 수용체에 결합하여 고유의 작용으로 칼슘 항상성에 관여한다(그림 1).



<그림 1 비타민 D의 생성, 대사 및 작용>

 1) 비타민 D의 생성

  비타민 D3는 7-탈수소콜레스테롤(프로비타민 D3)의 유도체이다. 7-탈수소콜레스테롤의 C-5와 C-7 사이에 있는 이중공유결합에 자외선이 흡수되고 B 쇄의 C-9과 C-10 사이의 결합이 해체되면서 9,10-세코스테롤(9,10-secosterol, previtamin D3)이 생성된다. 프레비타민 D3(previtamin D3)는 활성이 없으나 피부의 온도에 의해 약 24시간에 걸쳐서 열에 안정한 형태로 분자구조가 재배열되어 비타민 D3로 전환된다. 프레비타민으로부터 생성된 비타민 D3는 비타민 D-결합단백에 의해 표피로부터 혈액내로 이동된다.

 피부의 멜라닌은 프레비타민 D3의 생성과 프레비타민 D3 및 비타민 D3의 광화학적 이성체화과정(isomerization)을 억제하여 장기간 자외선 조사에 의한 과량의 비타민 D3 및 프레비타민 D3의 생성을 제한한다.

 연령이 증가함에 따라 피부에서 비타민 D3 생성능이 감소하여 70대가 되면 젊은 연령층에 비하여 1/4이하로 줄어든다. 자외선 차단제도 프레비타민 D3의 생성을 감소시키며 기타 고도, 지정학적 조건, 일조시간, 자외선 조사 부위등도 비타민 D3의 생성에 영향을 준다. 전신에 경증의 발적이 있을 정도로 태양광을 쪼이면 10,000-25,000 IU의 비타민 D를 경구 복용한 것과 같은 혈중 비타민 D 증가효과를  갖는다.  

2) 비타민 D의 대사

  피부 혹은 식이에서 흡수된 혈액내 비타민 D는 비타민 D-결합단백(α1-globulin)에 결합되어 간으로 이동되고 간의 미토콘드리아 및 미크로좀 효소에 의해서 25-수산화 과정이 일어나 25-하이드록시콜레칼시페롤 (25-hydroxycholecalciferol, 25(OH)D)로 된다.  25(OH)D의 반감기는 21일로서 혈액내의 주된 비타민 D 대사물질이다.

  비타민 D의 측정은 생물학 검사와 방사면역측정법이 이용된다. 생물학적 검사는 쥐의 태아 골세포에서 비타민 D의 작용으로 유리되는 칼슘을 측정하는 방법으로 매우 민감하나 복잡하고 숙련된 기술을 요하여, 주로 방사수용체 측정법이나 방사면역 측정법이 이용된다.

 방사수용체 측정법으로 1,25(OH)2D의 측정에는 흉선 혹은 장관 점막세포에서 고친화성 수용체를 분리하여 사용하며, 25(OH)D의 측정에는 혈청 혹은 세포질내 25(OH)D-결합단백을 이용한다. 방사수용체 측정법으로 정상 혈청내 25(OH)D의 농도는 8-80 ng/ml이나,태양광에 과도하게 노출된후 칼슘대사의 장애없이 100 ng/ml까지 증가할 수 있다.

 방사수용체 측정법이나 방사면역측정법 모두 다양한 비타민 D 대사물의 존재로 측정상의 오차가 클뿐 아니라, 혈청내 다른 단백질, 지질 등에 의해서 비특이적 간섭을 받으므로, 먼저 혈청에서 지방친화성 용매로 추출한후 크로마토그래피법으로 측정하려는 비타민 D 대사물을 분리하는 과정이 필요하다. 방사수용체측정법 및 방사면역측정법으로 측정한 비타민 D치는 크로마토그래피법으로 대사물을 분리한후 측정한 것보다 높은 수치를 보인다. 따라서 혈청에서 측정된 25(OH)D값은 25(OH)D2와 25(OH)D3의 농도를 모두 반영한다.

 혈청 25 (OH)D의 농도는 계절 및 식사의 비타민 D의 함량에 따라서 변화가 있으나 1,25 (OH)2D의 혈청농도는 이러한 영향에 따른 변화가 적다. 1,25 (OH)2D의 혈청농도는 16-65 pg/ml이며, 혈청 반감기는 3-6시간이다.

  간에서 비타민 D의 25-수산화 과정은 되먹이 기전에 의하여 조절되지만, 그 조절기전은엄격하지 않아서 식이 섭취가 증가하거나 피부 생성이 많아지면 25(OH)D의 혈청치는 500 ng/ml까지 상승할 수 있다. 간경변이 있으면 혈청내 25(OH)D치가 감소한다.

  25(OH)D는 생리적인 농도에서 생물학적 활성이 없으나 고농도에서는 생리적 작용을 수행하며, 정상적으로 간에서 생성된 후 비타민 D-결합단백에 결합하여 신장으로 이동된 다음, C-1 및 C-24 위치에 수산화가 일어나 1,25(OH)2D 및 24,25(OH)2D가 생성된다. 1 알파-수산화 과정은 신세뇨관 세포의 사립체에서 일어나며 25(OH)D를 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤 (1,25- dihydroxycholecalciferol, 1,25 (OH)2D)로 바꾼다. 이 과정이 1,25 (OH)2D의 생성과 혈청 농도를 좌우하는 가장 중요한 단계이며, 저칼슘혈증과 저인산염혈증은 이 과정을 촉진한다. 저칼슘혈증 자체가 이 과정에 직접 자극효과는 없으나 혈청내 칼슘농도가 감소하면 부갑상선 호르몬의 분비를 증가시켜 근위세뇨관에서 1알파 수산화과정을 촉진한다. 1,25(OH)2D는 1알파-수산화효소의 활성을 감소시키고 24R,25 (OH)2D의 대사를 촉진하여 25(OH)D의 대사에 영향을 준다(그림 3).

 



<그림 2 비타민 D2, D3 및 전구물질 7-탈수소콜레스테롤과
에르고스테롤의 구조>


<그림 3. 알파수산화 과정을 조절하는 인자>
실선은 수산화 과정을 촉진하는 인자를 나타내고 점선은 억제하는 인자를 표시함.
이러한 과정은 신장의 근위 세뇨관에서 일어나며, 모든 조절인자가 같은 세포에서
동시에 작용하지는 않는다.

  24,25(OH)2D는 25(OH)D의 혈액내 대사물로서 신장내 1알파-수산화효소에 의해 1알파,24R,25 트리하이드록시콜레칼시페롤로 전환된 후 활성이 없는 칼시트로산(calcitroic acid)으로 전환된다. 25(OH)D으로부터 유래되는 대사물은 약 35종이 있으나 대부분은 대사제거과정의 물질이다.

  비타민 D2의 대사과정은 비타민 D3와 유사하다. 비타민 D-결합단백에 대한 친화도가 비타민 D3에 비하여 1.5-2배 정도 약하여 상대적으로 비타민 D3에 비하여 유리형 비타민 D2 비율이 많고 간에서 흡수되어 25-수산화된다. 25(OH)D2는 신장에서 1알파-수산화 과정을 거쳐 1,25(OH)2D2로 전환된 다음 활성을 나타낸다.비타민 D2는 C-28위치에 메칠기가 수산화되면서 24,25,28(OH)3D2, 1,24,25,28(OH)4D2등의 대사물이 생성되나 생리적 역할은 밝혀져 있지 않다(그림 2).


 3) 비타민D의 생리적 역할

  신장 및 태반에서 생성되는 1,25(OH)2D3는 비타민 D 대사물 중 생리적 역할이 가장 잘 알려져 있으나 기타 비타민 D 대사물의 생리적 역할은 확실하지 않다. 신장에서 생성된 1,25(OH)2D3는 비타민 D-결합단백에 결합하여 표적세포로 이동된 다음 유리형이 핵내 수용체에 결합하여 생리작용을 나타낸다. 1,25 (OH)2D3의 핵내 수용체는 v-erv A 암유전자에 속하는 스테로이드 수용체의 계열로 분류된다.

 비타민 D-수용체 복합체는 핵내에서 다른 몇개의 단백과 결합한후 인산화과정을 거쳐 장에서는 칼슘 결합단백 유전자, 골조직에서는 오스테오칼신(osteocalcin), 오스테오폰틴(osteopontin), 및 알칼리성 인산분해효소 유전자의 전사를 촉진한다.

  1,25(OH)2D3는 핵내에서 유전자 전사조절효과가 있을 뿐만 아니라  세포외로부터 세포내로 칼슘의 이동, 세포내 칼슘저장소로부터 칼슘의 유리 및 인지질대사에 관여하는 등 핵외작용도 나타낸다.

 1,25(OH)2D3는 소장에서 장관세포에 의한 칼슘 및 인산염 흡수를 증가시키는 것이 주된 작용이다. 그러나 신장에서 칼슘 및 인산염에 대한 작용은 확실히 밝혀져 있지 않다.

 1,25(OH)2D는 부갑상선 호르몬과 함께 골흡수에 대해서 상승작용을 나타낸다. 성숙된 파골세포에는 1,25 (OH)2D 및 부갑상선 호르몬에 대한 수용체는 없으나 이 두호르몬은 각각의 수용체를 가지고있는 미성숙 파골세포의 전구세포를 자극할 뿐만아니라  조골세포 혹은 골수 간질세포에 작용하여 이 세포들로부터 시토카인을 유리하도록 함으로서 성숙된 파골세포의 활성을 조절한다.

 1,25(OH)2D에 대한 수용체는 소장, 골, 신장에서 가장 잘 알려져 있으며 기타 피부, 유방, 뇌하수체, 부갑상선, 췌장소도 베타세포, 성선, 뇌, 골격근, 단핵구 및 활성화된 B 및 T 림프구에서도 수용체가 있는 것으로 밝혀져 있어 이 세포들과도 기능상의 밀접한 관련이 있을 것으로 추정되고 있다.

 실험적으로 1,25(OH)2D3는 각질 세포 및 섬유아세포의 증식 억제, 각질세포의 분화 유도, 단핵구에서 인터루킨-1 분비 촉진, 단핵구의 대식세포로의 성숙 촉진, 부갑상선 호르몬 생성억제, 인터루킨-2 및 면역글로부린 생성 억제등의 효과가 있음이 알려지고 있다. 유방암, 흑색종, 전골수아세포에도 1,25(OH)2D3의 수용체가 있어 1,25(OH)2D3는 이 세포들에 있어서 증식억제와 분화유도 기능을 나타낸다.

  1,25(OH)2D는 음성 되먹이에 의해서 부갑상선 호르몬의 합성을 조절한다. 따라서 만성 신부전증 환자에서 1,25(OH)2D을 정맥주사하면 부갑상선 호르몬의 분비가 억제되며, 제2형 비타민 D 의존성 구루병 환자는 생리적 농도의 1,25(OH)2D에 대한 반응이 없으나 세포성 면역반응과  피부 및 기타 조직의 성장은 장애가 없다.  

   혈청 칼슘 농도가 감소하면 부갑상선 호르몬의 분비가 촉진되며 신장에서 1,25(OH)2D의 생성을 증가시킨다. 즉 1,25(OH)2D 생성의 생리적 조절은 혈청 칼슘 농도에 의해서 이루어지며 혈청 칼슘농도의 감소는 부갑상선 호르몬의 분비 촉진 및 부갑상선호르몬에 의한 인삼염농도 저하에 의해서 1,25 (OH)2D의 생성을 촉진한다.

 에스트로겐, 프로락틴, 및 성장호르몬 등은 1-알파 수산효소의 활성을 촉진하여 1,25(OH)2D의 생성을 증가시키며, 칼슘 요구량이 증가되는 성장기, 수유기 및 임신기간에 칼슘의 장내흡수를 촉진한다. 임신초기에는 비타민-D 결합단백의 증가에 따라서 1,25(OH)2D의 증가가 초래되나 유리형의 1,25(OH)2D 농도는 일정하게 유지되며 임신후반 3개월동안은 태아골의 무기질화를 위하여 유리형의 1,25(OH)2D 농도가 증가한다(그림 43-1, 그림 43-3).  

4) 비타민 D의 대사이상

  저비타민 D 혈증은 피부에서 비타민 D의 생성저하, 부적절한 식이, 비타민 D 흡수 장애에 의하여 발생되며 비타민 D의 저항성은 비타민 D의 활성을 억제하는 약물, 비타민 D의 대사이상과  1,25 (OH)2D 수용체의 이상으로 초래된다.

 저비타민 D 혈증이 초래되면 칼슘, 인산염의 대사와 부갑상선 호르몬 분비에 이상이 초래되고 소아에서는 구루병, 성인에서는 골연화증과 같은 골무기질화에 장애가 발생된다.

 비타민 D 활성이 감소하면 소장에서의 칼슘흡수 저하와 더불어 저칼슘혈증이 발생되어 이차성 부갑상선 기능항진증이 초래되고 결과적으로 골에서 칼슘유리가 증가되고 신장에서 칼슘 재흡수 및 인산염의 배설이 증가되어 초기에는 저칼슘혈증 보다는 저인산혈증이 뚜렸하고 비타민 D의 결핍이 장기간 지속될 경우에는 심한 저칼슘혈증이 초래된다.   

   만성 간질환이 있는 환자에서 25(OH)D의 생성이 저하되어 있으나 골소실과 혈청 25(OH)D3 사이에는 관련성이 없으며, 신증후군에서 비타민 D-결합단백의 손실로 인하여 혈청 25(OH)D3의 농도가 감소하며 유육종증, 부갑상선 기능항진증 환자에서는 25(OH)D3의 대사가 증가되어 혈청 농도가 감소한다.

 비타민 D의 섭취가 부족하거나  햇볕에 노출이 적은 사람에서 항경련제를 복용할 경우에는 항경련제가 장에서의 칼슘흡수를 저해하고 비타민 D 대사의 장애를 초래하여 골연화증과 구루병을 나타낼 수 있다.

  다량의 당질 코르티코이드를 장기간 복용하는 환자에서는 아직 기전은 불명하나 혈청 1,25 (OH)2D의 농도가 감소되며, 장의 칼슘흡수가 억제되고, 골에서 1,25 (OH)2D 수용체 수의 증가로 1,25 (OH)2D의 활성이 증가되어 골흡수가 촉진되므로 칼슘대사의 이상과 골다공증을 유발한다.    

  비타민 D 의존성 구루병 제 1 형 은 1,25(OH)2D의 신장내 1-알파 수산화효소 활성의 결핍으로 인하여 초래되는 유전적 질환으로, 1,25(OH)2D의 혈중 농도가 감소되어 있으며, 비타민 D 의존성 구루병 제 2 형은 1,25(OH)2D 수용체의 변이에 의해서 일어나며 이 질환에서는 혈중 1,25(OH)2D의 농도가 상승되어 있다.  

  반성 유전성 저인산혈증성 구루병(X-linked hypophosphatemic ricket) 환자에서는 1,25 (OH)2D의 농도가 정상이거나 낮다. 저인산혈증은 신장의 1-알파 수산화 효소의 활성을 자극함으로서 혈청 1,25 (OH)2D의 농도는 증가하게된다. 본 증후군에서는 1알파-수산화효소에 기능적인 결함이 있으므로 치료시에는 칼시트리올(calcitriol)과 인산염을 병용투여하는 것이 인산염 단독 투여보다 더욱 효과적이다.

   만성신부전증의  초기에 인산염의 제거율이 감소하여 혈청 인산치가 증가하고, 산혈증이 발생되어, 혈청 부갑상선호르몬이 증가하여도 1,25 (OH)2D의 생성이 억제된다. 만성신부전증이 진행되어 신피질이 감소하게되면 1알파-수산화효소 결핍으로 1,25 (OH)2D의 생성이 현저히 감소하여 칼슘항상성에 이상이 초래된다. 이러한 상황에서는 칼시트리올의 투여가 가장 효과적이다.

  노인에서는 부갑상선호르몬에 대한 1알파-수산화효소의 반응성이 감소하여 1,25 (OH)2D의 혈청 농도가 떨어져 장내 칼슘 흡수가 줄어든다.

  부갑상선기능저하증 혹은 가성부갑상선기능저하증의 환자에서는 1,25 (OH)2D의 혈청농도가 감소되어 있으며 이 질환에서는 소량의 칼시트리올의 투여가 효과적이다.

   종양성 골연화증(osteogenic osteomalacia) 환자에서는 종양에서 분비되는 물질에 의해서 신장에서 인산염의 배설이 촉진되고 1,25(OH)2D의 합성이 억제되어 혈청 인산 및 1,25(OH)2D의 농도가 감소되어 있으며 종양이 제거된 후에는 인산 및 1,25(OH)2D의 혈청 농도가 정상화된다.

  유육종증, 림프종, 원발성 칼슘뇨증 및 윌리암 증후군(William's syndrome)에서는 1,25(OH)2D 및 25(OH)D의 합성이 증가된다. 유육종증에서는 육종조직과 폐포 대식세포에서 1,25(OH)2D의 합성이 증가되어 1,25(OH)2D의 혈청농도 증가와 함께 고칼슘혈증, 칼슘뇨증이 동반된다.  종양에 의해서 발생되는 고칼슘혈증에서는 대부분 1,25(OH)2D의 혈청 농도가 감소되나 림프종 환자중 T-세포 림프종, 조직구-림프구 혼합성 림프종, B 세포 림프아구성 림프종에서는 1,25(OH)2D의 증가에 따라서 고칼슘혈증이 유발된다. 판막상부성 대동맥 협착증, 정신발육 장애, 요정같은 얼굴이 특징인 윌리암 증후군에서도 명확한 기전은 알려지지 않았으나 1,25(OH)2D3의 혈청 농도의 증가를 관찰할 수 있다.

5) 비타민 D 및 대사물의 약리학

  정상인에서는 일상적인 일광량으로 비타민 D 의 체내 요구량에 충분하다. 치료에 이용되는 비타민 D 제제는 주로 비타민 D2 혹은 D3이며, 비타민 D2 제제의 혈장내 반감기는 약 2일이므로, 비타민 D의결핍증의 치료에  50,000 IU씩 주 2회 투여하면 25(OH)D의 혈청 농도가 정상으로 유지된다. 칼시페디올(calcifediol, 25(OH)D3)은 만성 간장애가 있는 비타민 D 결핍증 환자의 치료에 유용하며, 칼시트리올(calcitriol, 1,25(OH)D3)은 각종 비타민 D 대사이상 질환의 치료에 이용된다. 1알파-수산화비타민 D3[1α(OH)D3]는 간에서 1,25 (OH)2D3로 전환되어 활성형을 만드므로 신장장애가 있는 경우의 치료제로 이용된다. 디하이드로타키스테롤(dihydrotachysterol)은 1,25 (OH)2D3에 비해 장에서 칼슘흡수능력은 적으나 부갑상선 기능저하증이나 만성신부전증과 같이 1알파-수산화효소의 활성이 저하되어있는 경우에 사용되고있다.   


<표 1 칼슘, 인산염 및 골대사 질환에서 1a,25(OH)2D의 혈청농도 변화>
 

대 사 장 애

1a,25(OH)2D의 농도 변화

     비타민 D 결핍
       GFR > 30 ml/min/1.7 cm2
       GFR < 30 ml/min/1.7 cm2
     부갑상선기능저하증
     가성부갑상선기능저하증
     비타민 D 의존성 구루병 제 1 형
     비타민 D 의존성 구루병 제 2 형
     반성 유전성 비타민 D 저항성 구루병
     종양성 골연화증
     종양에 의한 고칼슘혈증
     부갑상선기능항진증
     유육종, 결핵
     특발성 고칼슘뇨증
       윌리암 증후군

감소    신부전
정상 혹은 감소
감소
감소 혹은 정상
감소 혹은 정상
감소 혹은 정상
증가 혹은 정상
감소 혹은 정상
감소
감소
증가
증가
정상 혹은 증가
 증가




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